Fujitsu Laboratories anunciou hoje o desenvolvimento de tecnologia de simulação molecular para a descoberta de drogas que podem estimar com precisão a afinidade de ligação, que representa o grau em que proteínas que podem causar doenças (proteínas-alvo) se ligam a substâncias químicas que poderiam se tornar drogas candidatas. No processo de descoberta de drogas, há uma demanda por uma previsão precisa da afinidade de ligação entre as proteínas alvo e as substâncias químicas, que oferece uma estimativa aproximada da eficácia de um medicamento. A tecnologia de simulação molecular foi amplamente usada no passado como um método de previsão da afinidade de ligação, calcular as forças aproximadas que surgem entre os átomos nas moléculas usando a mecânica newtoniana. O problema com este método, Contudo, permanece o baixo grau de precisão de sua estimativa dos parâmetros mais importantes - o grau de torção nos locais de ligação. Isso significa que a precisão de sua estimativa da afinidade de ligação geral também é pobre.

Agora, Fujitsu Laboratories desenvolveu tecnologia de simulação molecular que estima o grau de torção em uma substância química, que está diretamente conectado à afinidade de ligação prevista. A nova tecnologia não leva em consideração apenas o local de colagem onde ocorrerá a torção, mas também o impacto dos átomos vizinhos. Fujitsu Laboratories avaliou esta tecnologia para 190 tipos de substâncias químicas, comparar os resultados com os resultados corretos obtidos a partir do cálculo dos primeiros princípios e, em seguida, avaliar a taxa de erro. Ao fazer isso, foi capaz de confirmar que a taxa de erro na estimativa do grau de torção foi, na média, um décimo da tecnologia anterior. Prevê-se que o uso desta nova tecnologia na descoberta de medicamentos baseados em TI, com sua capacidade de estimar com precisão a afinidade de ligação de proteínas alvo e substâncias químicas, oferece o potencial para esforços inovadores de descoberta de novos medicamentos que não poderiam ser alcançados com abordagens anteriores.

A descoberta de novos medicamentos requer despesas e prazos significativos que podem ser medidos em décadas, levando a uma busca global por novos métodos de descoberta de drogas. Um dos métodos que tem recebido considerável interesse é a descoberta de medicamentos baseados em TI, um novo método de descoberta de drogas por meio de computadores que possibilita a criação de substâncias químicas como candidatas a novas drogas com alta probabilidade de sucesso. A descoberta de medicamentos com base em TI tornou-se um ponto focal para as expectativas como uma tecnologia inovadora para a criação de novos medicamentos, porque, ao contrário dos métodos anteriores de tentativa e erro, em que as substâncias químicas são criadas e testadas repetidamente, esta abordagem torna possível projetar virtualmente substâncias químicas e estimar seus efeitos.

Os efeitos de uma substância química como medicamento são expressos quando a substância química se liga a uma proteína-alvo. Quando a substância química se liga à proteína alvo, ele pode mudar sua forma de acordo com a da proteína-alvo. O grau de deformação, nomeadamente, os parâmetros que indicam a extensão dessa mudança de forma, está diretamente ligado à afinidade de ligação da substância e da proteína, e dá uma ideia aproximada de seu efeito como droga. Diante disso, há uma forte demanda pela capacidade de prever esse valor com precisão. Para calcular o grau de deformação de uma substância química, existem métodos baseados na mecânica quântica e métodos baseados na mecânica newtoniana. O cálculo dos primeiros princípios com base na mecânica quântica permite cálculos extremamente precisos, resolver os estados dos elétrons a partir dos tipos e posições dos átomos envolvidos. Por outro lado, Contudo, a capacidade dos primeiros princípios de realizar cálculos exatos leva necessariamente a um tempo massivo necessário para completar os cálculos. A fim de simular o grau de deformação de inúmeras substâncias químicas, o tempo necessário é da ordem de anos, tornando este método impraticável. Por outro lado, cálculos aproximados baseados em simulações moleculares são extremamente rápidos, usando a mecânica newtoniana para calcular as forças entre os átomos dentro das moléculas, e pode até mesmo lidar com moléculas grandes como proteínas com bastante facilidade. Consequentemente, este método é amplamente utilizado. Com a mecânica newtoniana, as forças entre os átomos são expressas da seguinte maneira:

1. Como uma força que depende da distância entre dois átomos ligados entre si
2. Uma força que depende dos ângulos entre três átomos ligados uns aos outros
3. Uma força que depende do grau de torção da ligação, e
4. Uma força que depende da distância entre os átomos que não estão ligados.

Entre estes, quando uma substância química é ligada a uma proteína alvo, o grau de torção da ligação representa o grau importante de deformação. Com a tecnologia existente, Contudo, a precisão da estimativa do parâmetro do ângulo diedro (figura 1), que é necessário para calcular o grau de torção da ligação, é bastante baixo, resultando no problema de baixa precisão na estimativa da afinidade do título na simulação.

A Fujitsu Laboratories vem desenvolvendo tecnologia de simulação molecular há mais de dez anos. Agora, usando o conhecimento obtido por meio de esforços anteriores, A Fujitsu Laboratories desenvolveu uma tecnologia de simulação molecular que pode estimar o parâmetro do ângulo diédrico levando em consideração o impacto dos átomos próximos à ligação. A tecnologia existente estima o parâmetro do ângulo diédrico com base em um total de quatro átomos - os dois átomos na ligação relevante, e os outros átomos aos quais cada um desses átomos estava ligado. Dependendo da estrutura da molécula, Contudo, há casos em que átomos além desses quatro podem ter um impacto significativo, e nesses casos, a margem de erro da estimativa pode ser bastante grande. Com esta tecnologia, A Fujitsu Laboratories criou um banco de dados de fórmulas de estimativa para padrões de estrutura parcial, onde o impacto de átomos mais distantes do local do vínculo pode ser significativo, bem como para o grau de torção de substâncias químicas que seria esperado nesse caso. Usando a fórmula de estimativa relevante para encontrar o grau de torção (figura 2) no caso de moléculas correspondentes ao banco de dados para estruturas parciais, tornou-se possível até mesmo fazer estimativas altamente precisas para torção molecular, o que antes era difícil de calcular com precisão.

Quando a Fujitsu Laboratories integrou esta tecnologia ao software que havia desenvolvido para gerar parâmetros sofisticados para as forças entre os átomos (FF-FOM), foi capaz de confirmar que os resultados estavam de acordo com cálculos precisos.

Quando a Fujitsu Laboratories avaliou a diferença entre os resultados desta tecnologia e os resultados de um cálculo dos primeiros princípios para a estimativa do grau de torção com 190 tipos de substâncias químicas, era menos de um décimo da tecnologia anterior, na média, 0,6 kcal / mol abaixo das flutuações térmicas da temperatura ambiente, confirmando que a nova tecnologia é prática. Porque pode estimar com precisão a afinidade de ligação de proteínas alvo e substâncias químicas, espera-se que o uso dessa tecnologia leve à criação de novos medicamentos inovadores por meio de seu uso na descoberta de medicamentos baseados em TI.