Primeiros passos em direção a um mapa de respostas moleculares ao exercício de todo o corpo
Ratos machos e fêmeas foram submetidos a treinamento de resistência durante um experimento para identificar os efeitos do exercício em nível molecular. Os cientistas do PNNL fazem parte de um consórcio nacional que cria o primeiro mapa molecular de tais efeitos. Crédito:Nathan Johnson I Laboratório Nacional do Noroeste do Pacífico A pesquisa confirma definitivamente que a atividade de movimentação muscular e queima de calorias retarda o avanço da doença, melhora a função cognitiva, estimula o sistema imunológico e reduz as taxas de mortalidade por todas as causas.
Os cientistas estão agora a aprofundar ainda mais os efeitos do exercício nos humanos e noutros mamíferos, investigando os impactos do exercício a nível molecular. O seu objectivo é descobrir, nas menores escalas, os impactos do exercício e compreender melhor como o corpo funciona em estados de saúde e doença.
Moléculas são aglomerados de átomos. Eles representam a menor unidade de um composto químico que pode participar de uma reação química. Tais reações químicas em proteínas, carboidratos, lipídios (gorduras) e ácidos nucléicos – os “ômicos” (componentes celulares) que controlam o funcionamento interno de cada sistema orgânico.
O exercício parece mudar esses burros de carga moleculares de maneiras que são pouco compreendidas. A identificação de tais mudanças, no entanto, traz a promessa de benefícios clínicos para todos os seres humanos, independentemente da idade, sexo, composição corporal ou nível de condicionamento físico.
A gênese do MoTrPAC
No final de 2016, para saber mais sobre as mudanças induzidas pelo exercício a nível molecular, o Fundo Comum dos Institutos Nacionais de Saúde começou a apoiar a investigação alargada para mapear os mais pequenos detalhes de como o exercício ajuda a manter tecidos e sistemas orgânicos saudáveis. Isso levou ao estabelecimento de um grupo nacional de especialistas colaborativos denominado Consórcio de Transdutores Moleculares de Atividade Física (MoTrPAC).
Desde o início, o Laboratório Nacional do Noroeste do Pacífico (PNNL) - sob a direção dos bioquímicos Josh Adkins e Wei-Jun Qian - tem estado entre os centros nacionais de especialização do MoTrPAC em exercícios animais e humanos, análises biomoleculares e bioinformática.
Os centros de análise biomolecular do consórcio usam uma abordagem ômica para analisar genes, proteínas ou outras biomoléculas em nível de corpo inteiro. Em última análise, o objetivo do MoTrPAC é criar um mapa molecular das respostas ao exercício em modelos humanos e animais. Do músculo à molécula, esse mapa ajudaria a revelar como o exercício afeta a saúde.
“A capacidade de ver amplas respostas moleculares em todos os órgãos do corpo é particularmente intrigante”, disse Qian sobre o mapeamento molecular. "Esse conhecimento pode ser um forte fator de motivação para a prática de exercícios."
Uma ênfase na proteômica
O principal papel do PNNL no MoTrPAC é investigar alterações induzidas pelo exercício em proteínas e modificações pós-traducionais (PTMs). As proteínas são feitas de cadeias de aminoácidos que se dobram em estruturas tridimensionais e que regulam a estrutura e função dos tecidos e órgãos. PTMs são eventos de processamento que alteram as funções das proteínas, modificando quimicamente aminoácidos específicos dentro de uma determinada proteína. O estudo das alterações em todas as proteínas detectáveis e seus PTMs em uma amostra é chamado de proteômica.
“Temos sido fundamentais no desenho do estudo do consórcio desde o início, com ênfase na proteômica”, disse Adkins. Ele reconheceu um parceiro crítico:Steven Carr e seu grupo de proteômica no Broad Institute, um centro de pesquisa dirigido pela Universidade de Harvard e pelo Instituto de Tecnologia de Massachusetts.
Um desafio de mapeamento
Em uma visão geral da perspectiva de 2020 na revista Cell , Adkins e o cientista biomédico do PNNL, James Sanford, juntaram-se a outros coautores para descrever a "conversa cruzada" molecular, uma espécie de telégrafo químico estimulado pelo exercício entre uma variedade de tecidos. O estudo também destacou a importância de mapear essas trocas moleculares.
A Célula O artigo também introduziu a ideia de um conjunto de dados público do MoTrPAC para ajudar a encontrar os mecanismos ocultos por trás dos benefícios do exercício. Agora está prosperando e crescendo. Um dos principais analistas do conjunto de dados é o químico do PNNL Paul Piehowski.
Para Adkins, Qian e outros membros da equipe MoTrPAC do PNNL, a pesquisa proteômica depende de instrumentos do Laboratório de Ciências Moleculares Ambientais (EMSL), uma instalação de usuário do Departamento de Energia do Escritório de Ciência localizada no campus do PNNL. As capacidades da EMSL incluem uma variedade de espectrômetros de massa orbitrap de última geração. Eles produzem análises que ajudam a identificar e quantificar proteínas e outras moléculas de uma variedade de tipos de tecidos e amostras.
O MoTrPAC “tem um escopo enorme”, disse Adkins. “A escala de operação do PNNL nos permite fazer algo desse porte com altíssima qualidade e alta reprodutibilidade operacional”. Ele chamou o papel do PNNL-EMSL no MoTrPAC de "um tour de force para um estudo proteômico. Poucos nesta escala foram feitos antes".
Um primeiro artigo importante
Pesquisadores do MoTrPAC em todo o país contribuíram para um estudo de 2 de maio de 2024 publicado na revista Nature . Este primeiro grande artigo publicado pelo consórcio fornece o primeiro mapa de todo o organismo das respostas moleculares ao treinamento físico de resistência.
O organismo modelo do experimento foi o rato. Ratos machos e fêmeas da mesma espécie correram em esteiras motorizadas por períodos de 1, 2, 4 e 8 semanas. Para os controles, os pesquisadores usaram ratos sedentários e não treinados, pareados por sexo com seus colegas que se exercitavam.
Dentro de 48 horas de cada intervalo de treinamento, os pesquisadores coletaram amostras de sangue total, plasma e 18 tecidos sólidos e as dispersaram em centros ômicos como o PNNL para análise intensiva.
Das numerosas amostras, disse Adkins, “queremos compreender a integração dos sistemas orgânicos”. As respostas moleculares do corpo ao treinamento de resistência abrangem todo o sistema, dizem os autores da Nature artigo - uma conclusão confirmada pela integração de amostras de tecido em uma série de análises ômicas.
Outros resultados foram melhor ajustados. O exercício melhora a saúde e o metabolismo do fígado, por exemplo. Também remodela e fortalece a estrutura do coração, melhora as vias relacionadas com a integridade intestinal (a saúde intestinal está ligada à inflamação em todo o corpo), enriquece as vias imunitárias e reduz a inflamação nos pulmões e no intestino delgado. É importante ressaltar, relatam os autores, que as diferenças entre os sexos observadas nas respostas ao treinamento destacam o quão importante é incluir ambos os sexos na pesquisa sobre exercícios.
O problema rato-humano
Traduzir os dados dos ratos em conclusões relevantes para os humanos é um desafio. No entanto, os ratos são o modelo animal preferido porque os padrões de sinalização do músculo esquelético rato-humano e do sistema orgânico são semelhantes. O mesmo ocorre com o metabolismo da glicose e as respostas cardíacas induzidos pelo exercício. Além disso, as grandes massas de tecido de ratos fornecem amostras melhores do que as de camundongos para análise multiômica.
“Esses dados nos ajudarão a trazer o conhecimento do rato para a esfera humana”, disse Adkins.
Para ajudar a colmatar a lacuna de dados entre ratos e humanos, o consórcio MoTrPAC tem em curso uma experiência de resposta ao exercício que regista respostas moleculares ao treino de resistência e ao treino de resistência através de uma coorte de 2.000 voluntários humanos adultos.
Insights, com mais a caminho
A recente Natureza O artigo fornece o que Adkins chamou de "uma visão panorâmica" da pesquisa multicêntrica nacional do MoTrPAC. Ao mesmo tempo, outros estudos em curso estão a adoptar visões mais restritas e detalhadas dos dados do consórcio. Sanford, do PNNL, faz parte de uma equipe de pesquisa que mostra como a multiômica ajuda a identificar os principais programas reguladores de genes que entram em ação durante o exercício.
A equipe de Sanford está analisando milhares de alterações moleculares observadas. Eles incluíram como o exercício regula a expressão genética relacionada a alterações mitocondriais, respostas ao choque térmico, regulação imunológica e outros processos moleculares.
Sanford também se juntou à bioquímica de bioestrutura e função do PNNL, Gina Many, e ao cientista de dados do PNNL, Tyler Sagendorf, em uma análise dos dados de ratos correndo para investigar o dimorfismo sexual nas respostas do tecido adiposo branco.
O tecido adiposo branco é um sistema orgânico de armazenamento e secreção ligado ao desenvolvimento de obesidade, doenças cardiovasculares, diabetes tipo 2, câncer e outras condições. Esse tipo de gordura também tem efeitos importantes no sistema imunológico e em outros processos biológicos que mantêm a saúde sistêmica.
Até agora, a análise parece demonstrar que em ratos existem diferenças “profundas” na resposta do tecido adiposo branco entre os sexos. Embora o treinamento físico beneficie ratos de ambos os sexos, apenas os ratos machos respondem ao exercício perdendo tecido adiposo branco. Em ratas, o exercício impede que ganhem massa gorda.
Essas investigações com foco restrito usam o conjunto de dados MoTrPAC para buscar insights sobre como o exercício afeta tecidos individuais ou processos biológicos específicos.
Uma investigação do MoTrPAC em andamento, por exemplo, analisa como o exercício afeta a transcrição genética. Esse é o processo de copiar informações de uma fita de DNA para uma molécula chamada RNA mensageiro (mRNA), que transmite informações genéticas para as áreas das células onde as proteínas são produzidas. Outro exemplo de pesquisa em andamento trata do impacto do exercício na resposta mitocondrial. As mitocôndrias, presentes nas células dos mamíferos, regulam a produção de energia e a resposta ao estresse.
Cada estudo menor baseado em facetas separadas dos dados do MoTrPAC, disse Adkins, “é parte de uma visão maior”. Essa visão é do consórcio:mapear as mudanças moleculares do corpo após o exercício.
