Pesquisadores visam a produção de espermidina para combater a resistência emergente aos medicamentos em Salmonella
Abhilash Vijay Nair, Anmol Singh, Dipshikha Chakravortty Crédito:DC Lab/IISc Doenças de origem alimentar como a febre tifóide, causada por Salmonella Typhimurium, são uma grave ameaça à saúde pública, especialmente na Índia. O uso indiscriminado de antibióticos permitiu que esta bactéria se tornasse resistente, representando um grande obstáculo no tratamento de infecções.
"As estratégias da Salmonella para sobreviver são por excelência. Com um aumento na resistência antimicrobiana na Salmonella, é simplesmente impossível erradicar", diz Dipshikha Chakravortty, professor do Departamento de Microbiologia e Biologia Celular (MCB), Instituto Indiano de Ciência (IISc) .
Em um estudo recente publicado na Redox Biology , ela e a sua equipa identificaram como a bactéria utiliza uma molécula-chave chamada espermidina para se proteger do ataque da maquinaria de defesa do hospedeiro. Eles também descobriram que um medicamento existente aprovado pela FDA pode reduzir a produção de espermidina, enfraquecendo a capacidade da bactéria de causar infecção.
Quando a Salmonella infecta um hospedeiro, ela é engolida por macrófagos, células que fazem parte do sistema imunológico do hospedeiro. Após o engolfamento, os macrófagos começam a aumentar a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) e espécies reativas de nitrogênio (RNS) dentro de si. Isso cria um ambiente hostil para a sobrevivência das bactérias.
Uma das principais moléculas das quais a Salmonella parece depender é uma poliamina chamada espermidina. A bactéria não apenas sintetiza sua própria espermidina, mas também sequestra a maquinaria do hospedeiro para produzir mais molécula.
No presente estudo, os investigadores descobriram que a espermidina é crucial para a Salmonella se proteger do stress oxidativo dentro dos macrófagos. A espermidina regula especificamente a expressão de uma enzima chamada GspSA, que faz com que a espermidina se ligue fortemente a uma proteína chamada glutationil (GSH). Este conjugado forma ligações químicas com diversas proteínas bacterianas, fortalecendo-as e protegendo-as durante o estresse oxidativo.
Camundongos infectados com Salmonella mutante sem capacidade de importar e produzir espermidina apresentaram taxas de sobrevivência mais altas em comparação com aqueles infectados com Salmonella normal.
“A espermidina da bactéria e do hospedeiro atua como uma arma robusta para a Salmonella proteger contra espécies reativas de oxigênio”, explica Chakravortty.
Com esta revelação, a equipe começou a procurar medicamentos que pudessem esgotar os níveis de espermidina no hospedeiro.
A equipe se concentrou na D,L-alfa-difluorometilornitina (DFMO), um medicamento aprovado pela FDA e amplamente utilizado no tratamento da tripanossomíase humana africana. Eles descobriram que o DFMO bloqueia irreversivelmente a ornitina descarboxilase, uma enzima envolvida numa etapa fundamental da via de biossíntese da espermidina no hospedeiro, reduzindo os seus níveis e tornando as bactérias mais vulneráveis. Os ratos que receberam a droga apresentaram melhores taxas de sobrevivência.
“Como temos como alvo a maquinaria hospedeira, e não a bactéria, ela não evoluirá geneticamente”, explica Abhilash Vijay Nair, ex-Ph.D. estudante do MCB e primeiro autor do artigo.
O DFMO também atua sobre outra enzima chamada arginase, responsável por garantir que um aminoácido chamado arginina esteja disponível para a síntese da espermidina. Quando a arginase é bloqueada, menos espermidina é sintetizada, tornando novamente a bactéria mais suscetível ao estresse oxidativo.
O DFMO é, portanto, um candidato promissor para o tratamento da salmonelose, dizem os pesquisadores. Em estudos futuros, procuram identificar outros intervenientes que possam estar envolvidos no controlo da síntese de espermidina.
