No verão e outono de 2019, alguns pacientes com câncer sofreram interrupções no tratamento. O motivo foi a escassez dos medicamentos vinblastina e vincristina, medicamentos quimioterápicos essenciais para diversos tipos de câncer.
Não há alternativas para essas drogas que são isoladas das folhas da planta pervinca de Madagascar, Catharanthus roseus. Dois ingredientes ativos da planta-vindolina e catarantina - juntos formam a vinblastina, que inibe a divisão das células cancerígenas.

Embora a planta seja comum, são necessários mais de 2.000 kg de folhas secas para produzir 1 g de vimblastina. A escassez de 2019 que durou até 2021 foi causada principalmente por atrasos no fornecimento desses ingredientes.

Uma equipe internacional interdisciplinar de cientistas liderada por pesquisadores da DTU criou levedura geneticamente modificada para produzir vindolina e catarantina. Eles também conseguiram purificar e acoplar os dois precursores para formar a vimblastina. Assim, uma nova abordagem sintética para fazer essas drogas foi descoberta. Seus resultados são publicados hoje na revista Nature .

A pesquisa pode resultar em novas fontes de vindolina, catharanthine e outros alcalóides que são totalmente independentes de fatores que afetam a agricultura, como doenças de plantas e desastres naturais. Como os ingredientes essenciais para fazer esses compostos são a levedura de panificação e substratos renováveis ​​simples, como açúcares e aminoácidos, a produção também é menos vulnerável a pandemias e desafios de logística global, de acordo com o pesquisador sênior da DTU Biosustain, Jie Zhang, principal autor do novo papel:

"Nos últimos anos, vimos vários casos de escassez desses medicamentos no mercado. Eles estão ocorrendo com mais frequência e provavelmente ocorrerão novamente no futuro. É claro que prevemos estabelecer novas cadeias de suprimentos para essas e outras moléculas. Este resultado é uma prova de conceito, e ainda há um longo caminho a percorrer em termos de upscaling e otimização da fábrica de células para produzir os ingredientes de maneira econômica."

A possível nova cadeia de suprimentos para drogas anticâncer

Além de ser o primeiro estudo a demonstrar uma cadeia de suprimentos totalmente nova para esses medicamentos essenciais contra o câncer, o estudo mostra a mais longa via biossintética - ou "linha de montagem" - inserida em uma fábrica de células microbianas. De acordo com Jie Zhang, este último é um resultado promissor por si só.

A vinblastina pertence aos chamados alcalóides indol monoterpeno – em suma, MIAs. Os MIAs são muito biologicamente ativos e úteis no tratamento de várias doenças. No entanto, são moléculas altamente complexas e, portanto, difíceis de produzir sinteticamente. Este estudo teve como objetivo provar que os pesquisadores poderiam fazê-lo.

"Para provar a viabilidade da fabricação microbiana de todos os MIAs, escolhemos um dos produtos químicos mais complexos conhecidos pela química das plantas. Não sabíamos o caminho completo necessário para produzir vinblastina quando começamos em 2015. Também não sabíamos das carências enfrentadas pela sociedade. Era o caminho mais longo que conhecíamos e sabíamos que provavelmente codificava reações enzimáticas de 30 e poucos anos. O grande desafio era como programar uma única célula de levedura com mais de 30 etapas e ainda garantir que a célula reprogramada funcionaria conforme a necessidade e ao mesmo tempo fosse capaz de se sustentar. Esse foi o principal desafio e a maior parte de nossa pesquisa. Não foi nada simples", diz Jie Zhang.

Michael Krogh Jensen, pesquisador sênior da DTU e um dos autores correspondentes do estudo, acrescenta:"Devemos colocar o 'pessoal' certo ao longo da linha de montagem da célula. Também precisamos de suplementação de outras linhas de montagem já na célula de levedura para fazer ele funciona sem problemas. Precisamos dos chamados co-fatores. Você também precisa ter certeza de que, ao mesmo tempo, o material inicial está disponível para outras funções essenciais na célula."

A equipe realizou cinquenta e seis edições genéticas para programar a via biossintética de 31 etapas na levedura de panificação. Embora o trabalho tenha sido difícil e seja necessário mais trabalho, os autores esperam que as células de levedura sejam uma plataforma escalável para produzir mais de 3.000 MIAs naturais e milhões de análogos novos à natureza no futuro.

"Neste projeto, estávamos procurando novas maneiras de fabricar produtos químicos complexos essenciais para a saúde humana, embora a tecnologia também possa ser útil na agricultura e nas ciências dos materiais. A biotecnologia oferece algo empolgante porque a síntese química é difícil de escalar e os recursos naturais são finitos Acreditamos que uma terceira abordagem é necessária:fermentação ou fabricação de células inteiras. As linhas de montagem conhecidas na natureza são conectadas a células microbianas e permitem que as células produzam alguns desses produtos químicos complexos", diz Michael Krogh Jensen.

Segundo os autores, entre os muitos novos MIAs essenciais que agora podem ser produzidos com base em sua nova plataforma estão os quimioterápicos vincristina, irinotecano e topotecano. Todos os quais também estão na lista de medicamentos essenciais da Organização Mundial da Saúde, juntamente com a vimblastina.

A pesquisa destaca ainda mais os desenvolvimentos recentes na biologia sintética, onde a levedura engenheirada é usada para a produção de medicamentos. Outras moléculas que as fábricas de células podem agora produzir incluem medicamentos potenciais para o tratamento de câncer, dor, malária e doença de Parkinson.

A produção de medicamentos que são provenientes de plantas em fermentadores em escala industrial usando substratos baratos e renováveis ​​pode aliviar a escassez futura e criar uma economia mais sustentável independente de organismos cultivados ou raros.

O autor correspondente Jay D. Keasling, Professor de Engenharia Química e Biomolecular da Universidade da Califórnia, Berkeley e Diretor Científico da DTU Biosustain, tem sido um pioneiro da biologia sintética na vanguarda em utilizá-la para produzir moléculas essenciais. Caso em questão:em 2003, ele projetou com sucesso a bactéria E. coli para produzir um precursor da artemisinina, um medicamento antimalárico. Mais tarde, ele projetaria todo o caminho em células de levedura, assim como as células de levedura podem agora ser usadas para produzir vindolina e catarantina.

"A via metabólica que construímos em levedura é a via biossintética mais longa que já foi reconstituída em um microrganismo. Este trabalho demonstra que vias metabólicas muito longas e complicadas podem ser retiradas de praticamente qualquer organismo e reconstituídas em levedura para fornecer terapias muito necessárias que são muito complicados para sintetizar usando química sintética. Como a levedura é inerentemente escalável, essa levedura engenheirada poderá um dia fornecer vinblastina, bem como as outras 3.000 moléculas relacionadas nesta família de produtos naturais. Isso não apenas aumentará a oferta e reduzirá o custo de esses produtos para os consumidores, mas a produção também é ecologicamente correta porque elimina a necessidade de colher plantas às vezes raras de ecossistemas sensíveis para obter as moléculas." + Explorar mais

Pesquisa importante sobre a pervinca de Madagascar revela caminho para medicamentos contra o câncer