p Cientistas da EPFL e Max Plank fizeram descobertas significativas sobre como os genes do desenvolvimento são controlados pela enzima metiltransferase PRC2. O estudo é publicado em Nature Structural &Molecular Biology . p O complexo repressivo Polycomb 2 (PRC2) faz parte de um sistema maior de proteínas que trabalham juntas para reprimir a expressão de genes do desenvolvimento. PRC2 faz isso adicionando até três grupos metil a um aminoácido lisina específico (lisina 27) da proteína histona H3. A trimetilação (três grupos metil) da lisina 27 em particular é importante, como desliga a expressão de genes específicos durante o desenvolvimento.

p Tal repressão gênica requer uma alta concentração de trimetilação de lisina 27 dentro de regiões definidas de cromatina (DNA enrolado em torno de histonas), uma vez que as mutações que impedem esse processo resultam em defeitos de desenvolvimento ou câncer. Para atividade máxima, PRC2 precisa de mais "fatores acessórios", que variam entre as espécies. Em humanos, um fator acessório principal é o PHF1.

p Agora, os laboratórios de Beat Fierz na EPFL e Jürg Muller no MPI combinaram biologia química, biofísica, e estudos estruturais para identificar o mecanismo pelo qual PHF1 aumenta a atividade da enzima PRC2.

p Os cientistas usaram imagens de fluorescência de molécula única para observar diretamente os complexos PHF1-PRC2 humanos interagindo com fibras de cromatina sintética em tempo real. Esses experimentos revelaram que as proteínas PHF1 ancoram PRC2 na cromatina, aumentando sua atividade local.

p A análise estrutural mostrou que o PHF1 contém um domínio de ligação ao DNA até então desconhecido, cujas interações com o DNA nucleossômico são críticas para ancorar PRC2 à cromatina e para aumentar sua atividade. Essencialmente, este domínio de ligação ao DNA é a chave para a regulação eficiente de genes em diferentes espécies. Como os autores escrevem:"... uma parte importante da afinidade de ligação do PRC2 para os nucleossomos vem das interações do complexo com o DNA."

p Os autores tiram três conclusões dos resultados:primeiro, que a afinidade de ligação do PRC2 para o substrato da cromatina é determinada por suas interações com o DNA. Segundo, que o aumento da ancoragem de PRC2 à cromatina via PHF1 depende de uma unidade estrutural recém-identificada em PHF1. E terceiro, que as interações estáveis ​​da cromatina PRC2, mediado por PHF1, são a chave para o aumento da trimetilação da lisina na cromatina - e, portanto, para a repressão genética.

p "Estamos entusiasmados com a capacidade de combinar química e imagem para observar processos moleculares fundamentais na escala de uma única molécula e em tempo real, "diz Beat Fierz." Essas abordagens realmente fornecem novos caminhos para entender a biologia com precisão química, como demonstrado aqui para a regulação do gene dependente de PRC2. "