E se houvesse uma maneira de os pacientes com dor obterem todo o poder analgésico dos opioides sem nenhum dos efeitos colaterais viciantes?

Os opioides são um dos medicamentos para a dor mais poderosos disponíveis, mas milhões de americanos têm lutado contra o uso indevido de opioides prescritos depois de serem fisgados pelos sentimentos de calma e euforia que eles também induzem. Mas uma nova pesquisa sugere que pode haver uma maneira de adaptar opioides quimicamente para reduzir seu potencial de dependência.

A primeira onda da epidemia de opioides nos Estados Unidos começou na década de 1990. Por 2015, aproximadamente 11,5 milhões de americanos lutavam contra o uso indevido de opiáceos prescritos. Os Centros de Controle e Prevenção de Doenças estimam que quase 500, 000 pessoas morreram de overdose de opióides de 1999 a 2019. Relatórios recentes mostraram que esta crise de saúde em curso apenas se intensificou durante a pandemia de COVID-19. Os EUA alcançaram um recorde de 93, 000 mortes por overdose em 2020, um aumento de 29% em relação ao ano anterior.

Muitas pessoas com dependência de opióides relatam o uso dessas drogas para aliviar a dor física:O tratamento da dor crônica é a principal causa do abuso de opióides. Mas atualmente não há medicamentos equivalentes capazes de fornecer o mesmo nível de alívio da dor sem o risco potencial de dependência.

Um opioide menos viciante, Contudo, pode ser uma ferramenta importante para lidar com a epidemia de opioides. Sou um físico químico interessado neste problema, e meu grupo de pesquisa usou química computacional para investigar como opióides como a morfina podem ser redesenhados para atingir regiões específicas da dor sem afetar o cérebro.

A bioquímica dos opióides

Existem muitas classes diferentes de opióides que variam na estrutura química. Contudo, todos os opióides contêm o mesmo tipo de grupo químico que determina sua atividade bioquímica. Morfina, a oxicodona e a hidrocodona pertencem à mesma classe principal de opióides epoximorfina e compartilham estruturas químicas quase idênticas.

Fentanil, por outro lado, pertence à classe de opióides fenilpiperidina e tem uma aparência bem diferente.

As estruturas químicas dessas moléculas serão um pouco misteriosas se você não tiver feito uma aula de química orgânica antes. Contudo, podemos simplificar a imagem nos concentrando no que é comum entre eles. Ambas as moléculas contêm nitrogênio que faz parte do que é chamado de grupo amina. Este grupo pode se tornar positivamente carregado por meio de uma reação química que ocorre em ambientes aquáticos, como a corrente sanguínea.

Essa estrutura carregada positivamente é a forma bioquimicamente ativa do opioide - ela não terá nenhum efeito em seu corpo até que receba essa carga positiva. A carga positiva no nitrogênio ajuda esses medicamentos a se ligarem ao local-alvo de origem da dor e fornecem alívio.

O nível de acidez típico do corpo de uma pessoa comum fornece as condições ideais para que a morfina e o fentanil se tornem carregados positivamente. Isso significa que quase todas as drogas consumidas serão bioquimicamente ativas em todo o corpo. Seja no cérebro ou no local da lesão, células de todo o corpo sentirão os efeitos da droga.

Tornando os opióides menos viciantes

Muitas das qualidades viciantes dos opioides devem-se aos sentimentos de calma e euforia que eles induzem no cérebro. Para condições como artrite, ferida e dor pós-operatória, Contudo, esses medicamentos precisam ter como alvo apenas as áreas doentes ou feridas do corpo para proporcionar alívio da dor. A questão que os pesquisadores enfrentam é se é possível limitar o efeito dos opióides a áreas específicas do corpo sem afetar o cérebro.

Uma solução proposta recentemente concentra-se na diferença de acidez entre o tecido lesado e o saudável. O tecido lesado é mais ácido do que o tecido saudável devido a um processo conhecido como acidose, onde o ácido láctico e outros subprodutos ácidos produzidos pelo tecido danificado se acumulam. Isso significa que um opioide poderia ser potencialmente alterado para ser carregado positivamente e ativo apenas no tecido lesado, enquanto permanece neutro e inativo no tecido normal. A droga seria bioquimicamente ativa apenas em um nível de acidez mais alto do que o encontrado em tecidos saudáveis.

Esta teoria foi explorada pela primeira vez usando fentanil. Os pesquisadores descobriram que a introdução de um átomo de flúor (F) perto do nitrogênio no grupo amina pode diminuir a faixa de acidez em que o fentanil é ativo, tornando menos provável que seja ativo nos níveis normais de acidez do corpo.

Adicionar flúor ao fentanil mostrou aumento da atividade opióide nas condições mais ácidas do tecido lesado em comparação com o tecido saudável. Isso significava que a droga "funcionava" apenas em partes do corpo que necessitavam de alívio da dor. Além disso, mostrou uma diminuição nos efeitos colaterais graves associados aos opióides, como potencial de dependência e taxas de respiração anormalmente diminuídas, ao mesmo tempo em que fornece alívio da dor.

Meus colegas e eu recentemente estendemos essa estrutura para a morfina. Mostramos que substituições semelhantes de flúor também podem ajustar a faixa de acidez ativa da morfina para atingir especificamente o tecido lesado. Dado que as moléculas da mesma classe de opióides que a morfina compartilham estruturas semelhantes, acreditamos que essa abordagem também funcionaria com outros opióides, como hidrocodona e oxicodona.

O tratamento eficaz da dor sem colocar os pacientes em risco de dependência continua sendo um problema significativo na área de saúde. Esta abordagem foi testada apenas em ambientes de laboratório e pode demorar algum tempo nas farmácias, se alguma vez. Mas alterar quimicamente os opióides existentes é um caminho promissor para o desenvolvimento de drogas que aliviam a dor sem causar dependência.

Este artigo foi republicado de The Conversation sob uma licença Creative Commons. Leia o artigo original.