Na última década, os pesquisadores buscaram tratamentos contra o câncer mais eficazes e duradouros. Entre a grande variedade de imunoterapias, o Estimulador da ativação dos genes do Interfron (agonismo STING) emergiu como uma abordagem particularmente promissora que aproveita o sistema imunológico do paciente para combater tumores em todo o corpo.



Embora potencialmente revolucionário, ainda existem obstáculos críticos a serem superados antes que o agonismo STING possa ser empregado como opção de tratamento para os pacientes. Por exemplo, a administração intravenosa de medicamentos agonistas de STING muitas vezes não é eficaz, devido à falta de estabilidade do medicamento e à fraca absorção pelas células imunitárias.

Enfrentando esses desafios de frente, os investigadores do Brigham and Women's Hospital, membro fundador do sistema de saúde Mass General Brigham, projetaram agora estruturas de nanopartículas que respondem a estímulos, permitindo que medicamentos agonistas de STING sejam liberados ao atingir as células-alvo. Em um artigo publicado hoje na Nature Nanotechnology , os pesquisadores relatam que as nanoformulações estabilizadas não apenas erradicaram tumores ativos em camundongos, mas também treinaram seus sistemas imunológicos para reconhecer e eliminar futuros tumores.

"Nosso objetivo é usar o agonismo do STING para instruir o sistema imunológico a tratar as células cancerígenas como invasoras, o que requer o projeto de nanoestruturas estáveis ​​e potentes que permitam ao STING alcançar os órgãos certos e as células certas", disse a autora sênior Natalie Artzi, Ph. .D., investigador principal do Departamento de Medicina de Brigham.

O autor principal, Pere Dosta Pons, Ph.D., instrutor do Departamento de Medicina de Brigham, destacou a novidade de sua abordagem:"Não estamos apenas treinando o sistema imunológico para atingir e eliminar células cancerígenas, mas também para gerar memória imunológica para prevenir a recorrência do câncer."

O agonismo de STING envolve a ativação de uma proteína chamada estimuladora de genes de interferon (STING), que alerta o sistema imunológico sobre a presença de invasores. Quando o corpo é infectado por um vírus ou espécie bacteriana, pequenas moléculas mensageiras conhecidas como dinucleotídeos cíclicos citosólicos (CDN) se ligam ao STING. Esta ativação estimula a produção de citocinas pró-inflamatórias, que por sua vez ativam células imunológicas, como células assassinas naturais, macrófagos e células T, recrutando-as para a área afetada para eliminar a infecção.

O câncer evita essa via STING disfarçando-se de células do próprio corpo. Os pesquisadores têm tentado ensinar o sistema imunológico a identificar e atacar as células cancerígenas, entregando agonistas STING às células imunológicas nos microambientes tumorais e nos gânglios linfáticos que drenam o tumor.

Em seu novo artigo, a equipe de Brigham descreve uma nova estrutura de nanopartículas que transporta de forma mais eficaz as moléculas de CDN para as células do sistema imunológico. Essa estrutura conecta diretamente CDNs produzidos em laboratório a nanopartículas feitas de poli(beta amino ésteres), ou pBAEs, tornando o composto mais estável e potente quando injetado no corpo, aumentando assim sua janela terapêutica. A nanoestrutura transporta os mensageiros CDN diretamente para os tumores e separa a carga somente quando atinge as células-alvo.

Para avaliar a eficácia de sua abordagem, a equipe administrou os compostos de nanopartículas CDN (CDN-NP) a camundongos com melanoma, câncer de cólon e tumores de câncer de mama. Eles confirmaram que suas nanoestruturas de CDN foram absorvidas por células imunes alvo no microambiente tumoral e em órgãos linfóides secundários, proporcionando aos ratos imunidade de longo prazo contra futuros tumores. Quando os ratos sobreviventes foram reintroduzidos com tumores 60 dias após o tratamento inicial, eles foram capazes de rejeitar os tumores por conta própria.

A equipe desenvolveu um conjunto de regras de projeto que devem ser consideradas ao administrar a terapia imunológica, incluindo qual é o papel dos órgãos linfóides secundários na determinação dos resultados terapêuticos. Eles mostraram que o baço desempenha um papel crítico no treinamento do sistema imunológico para gerar memória imunológica.

Além de abordar questões fundamentais sobre o cancro e a imunologia, estudos como este mostram o potencial de melhorar os sistemas de administração de terapia genética para o tratamento de doenças como o cancro.

Ao explicar a importância do trabalho, Artzi disse:“Nossa pesquisa aborda a interação fundamental entre o sistema imunológico e o câncer através do uso de uma nova estrutura que foi projetada para ser estável e potente. órgãos, como o baço, é crucial na geração de uma resposta antitumoral duradoura, o que tem implicações importantes na forma como pensamos sobre a administração de imunoterapia”.

Mais informações: Pere Dosta et al, Investigação da potência antitumoral aumentada do agonista STING após conjugação com nanopartículas de polímero, Nature Nanotechnology (2023). DOI:10.1038/s41565-023-01447-7
Informações do diário: Nanotecnologia da Natureza

Fornecido pelo Brigham and Women's Hospital