Uma equipe de cientistas da Universidade da Califórnia, em Irvine, acredita ter descoberto um anticorpo especial que pode levar ao tratamento da retinite pigmentosa, uma condição que causa perda da visão central, bem como da visão noturna e colorida.



O estudo, "Base estrutural para a modulação alostérica da rodopsina pela ligação de nanocorpos ao seu domínio extracelular", foi publicado na Nature Communications. .

A retinite pigmentosa (RP) é um grupo de doenças oculares hereditárias que afetam a retina na parte posterior do olho. É causada pela morte de células que detectam sinais de luz, conhecidas como células fotorreceptoras. Não há cura conhecida para a RP, e o desenvolvimento de novos tratamentos para esta condição depende de terapias celulares e genéticas.

Os pesquisadores da UCI direcionaram seu estudo para uma molécula específica que eles acreditam fornecerá um tratamento para a RP autossômica dominante associada à rodopsina (adRP). A molécula, rodopsina, é uma molécula-chave sensível à luz na retina humana. É encontrado em células fotorreceptoras de bastonetes e mutações no gene da rodopsina são a principal causa de adRP.

“Mais de 150 mutações na rodopsina podem causar retinite pigmentosa, tornando um desafio o desenvolvimento de terapias genéticas direcionadas”, disse Krzysztof Palczewski, Ph.D., Professor Donald Bren, Faculdade de Medicina da UCI. "No entanto, devido à elevada prevalência de RP, tem havido um investimento significativo em esforços de investigação e desenvolvimento para encontrar novos tratamentos."

Embora a rodopsina tenha sido estudada há mais de um século, os principais detalhes do seu mecanismo de conversão de luz em sinal celular têm sido difíceis de abordar experimentalmente. Para este estudo, os pesquisadores usaram um tipo especial de anticorpo derivado de lhama, conhecido como nanocorpo, que pode interromper o processo de fotoativação da rodopsina, permitindo que seja investigado em alta resolução.

"Nossa equipe desenvolveu nanocorpos que funcionam por meio de um novo mecanismo de ação. Esses nanocorpos têm alta especificidade e podem reconhecer a rodopsina alvo extracelularmente", disse David Salom, Ph.D., pesquisador e cientista do projeto, UCI School of Medicine. “Isso nos permite bloquear este GPCR em um estado sem sinalização.”

Os cientistas descobriram que estes nanocorpos têm como alvo um local inesperado na molécula de rodopsina, perto do local onde o retinaldeído se liga. Eles também descobriram que o efeito estabilizador desses nanocorpos também pode ser aplicado a mutantes de rodopsina que estão associados a doenças da retina, sugerindo seu uso como terapêutica.

"No futuro, esperamos envolver a evolução in vitro desses conjuntos iniciais de nanocorpos", disse Arum Wu, Ph.D., pesquisador e cientista do projeto na UCI School of Medicine. "Também avaliaremos a segurança e a eficácia de uma futura terapia genética com nanocorpos para RP."

Os pesquisadores esperam melhorar a capacidade dos nanocorpos de reconhecer a rodopsina de outras espécies, incluindo camundongos, para os quais estão disponíveis vários modelos pré-clínicos de adRP. Eles também têm planos de usar esses nanocorpos para atingir um objetivo de longo prazo no campo da resolução estrutural dos principais estados intermediários da rodopsina, do estado inativo ao estado totalmente ativado pelo ligante.

Os autores do estudo foram Arum Wu, Ph.D., David Salom, Ph.D., John D. Hong, Aleksander Tworak, Ph.D., Philip D. Kiser, PharmD, Ph.D., e Krzysztof Palczewski, Ph.D., no Departamento de Oftalmologia, Gavin Herbert Eye Institute, da Universidade da Califórnia, Irvine. A pesquisa foi conduzida em colaboração com Jay Steyaert, Ph.D., na Vrije Universiteit Brussel (VUB).

Mais informações: Arum Wu et al, Base estrutural para a modulação alostérica da rodopsina pela ligação de nanocorpos ao seu domínio extracelular, Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-40911-9
Informações do diário: Comunicações da Natureza

Fornecido pela Universidade da Califórnia, Irvine