Uma equipe de pesquisadores do MD Anderson Cancer Center da Universidade do Texas desenvolveu um novo método para usar vesículas extracelulares para melhorar as respostas à imunoterapia no glioblastoma, potencialmente abrindo a porta para um uso mais amplo de RNA mensageiro projetado (mRNA) para terapia de câncer. O estudo foi publicado hoje na Nature Communications.



No início deste ano, uma equipe de pesquisadores liderada por Betty Kim, M.D., Ph.D., e Wen Jiang, M.D., Ph.D., desenvolveu um novo método para carregar mRNA em vesículas extracelulares, pequenas estruturas criadas pelas células para transportar biomoléculas. e ácidos nucléicos dentro do corpo. O presente estudo baseia-se nessa pesquisa, demonstrando o potencial antitumoral de vesículas extracelulares carregadas de mRNA.

As terapias de mRNA, que foram reconhecidas pelo Prémio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2023, têm há muito tempo um potencial inovador em infecções patogénicas, bem como em doenças como o cancro. No entanto, permanecem desafios para distribuir com precisão o mRNA por todo o corpo. Durante anos, os cientistas estudaram potenciais mecanismos de entrega, incluindo nanopartículas lipídicas ou poliméricas, mas cada um deles tem as suas próprias limitações.

"Existem dois desafios principais no uso de terapias de mRNA para o tratamento do câncer. Primeiro, como atingir com precisão as células tumorais no corpo? Segundo, como produzir terapia suficiente para uso humano?" Jiang disse. "Nossa abordagem resolve esses dois problemas."

O problema da quantidade é resolvido usando um sistema de alto rendimento para produzir vesículas extracelulares carregadas de mRNA a partir de células projetadas. As células hospedeiras e um plasmídeo designer que codifica o mRNA são submetidos a dois pulsos elétricos extremamente curtos, fazendo com que as membranas dentro da célula, bem como a própria membrana celular, se tornem temporariamente permeáveis. Isto leva as células a secretarem muitas vesículas extracelulares carregadas com material de mRNA que podem então ser coletadas.

Para este estudo, os investigadores projetaram as vesículas extracelulares para expressar a proteína CD64 na sua superfície, que serve como um mecanismo de ancoragem para carregar anticorpos anti-CD71 e anti-PD-L1. Uma vez no corpo, eles procuram CD71 e PD-L1, ambos comumente superexpressos em glioblastomas.

Estas vesículas extracelulares foram carregadas com mRNA que codifica o interferon-gama, uma proteína de sinalização imunológica. Quando as vesículas se ligam aos receptores nas células tumorais, elas são internalizadas e liberam o mRNA.

Uma razão pela qual o glioblastoma é difícil de tratar é que a regulação negativa do MHC-1, bem como outras características do microambiente tumoral, criam um ambiente imunossupressor que evita a detecção e limita a eficácia das imunoterapias. O mRNA reverte isso, alterando o microambiente do tumor para torná-lo detectável pelo sistema imunológico e mais responsivo às imunoterapias. Nos modelos pré-clínicos, foi observado um aumento significativo no tempo de sobrevivência e na atividade antitumoral inicial 7 dias após a injeção.

“Escolhemos o glioblastoma porque atualmente ele tem opções de tratamento limitadas”, disse Jiang. “Sabemos que o interferão-gama pode induzir respostas à imunoterapia no glioblastoma, mas a sua entrega às células tumorais tem provado até agora ser um grande desafio devido à sua semi-vida e à incapacidade da maioria dos sistemas de entrega atravessarem o sangue-cérebro. Esperamos que esses resultados abram caminho para que vesículas extracelulares carregadas de mRNA sejam usadas em aplicações de câncer”.

De acordo com Jiang, uma das outras vantagens desta abordagem é que ela é plug-and-play, o que significa que pode ser adaptada a outros tumores simplesmente alterando os anticorpos para atingir aqueles superexpressos em outros tipos de tumores.

Mais trabalhos pré-clínicos estão em andamento para continuar a melhorar os métodos de produção e traçar o perfil da segurança das vesículas extracelulares antes de serem aplicadas em ambientes clínicos.

Mais informações: Shiyan Dong et al, Projeto adaptativo de vesículas extracelulares carregadas com mRNA para imunoterapia direcionada ao câncer, Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-42365-5
Informações do diário: Comunicações da Natureza

Fornecido pelo MD Anderson Cancer Center da Universidade do Texas