Recentemente, a equipe do acadêmico Huang Wei, do professor Li Lin e do professor Hu Wen Bo da Escola da Universidade Politécnica do Noroeste desenvolveu um agente fototérmico NIR-II ultraeficiente para tratamento fototérmico de osteossarcoma mediado por laser de 1.064 nm.



O estudo, "Engenharia de aceitadores produz decaimento não radiativo ultrarrápido em nanopartículas NIR-II Aza-BODIPY para uso eficiente. Terapia fototérmica de osteossarcoma via apoptose simultânea e piroptose", foi publicado em Research .

O tratamento do câncer ainda é um dos maiores desafios que as pessoas enfrentam hoje, apesar da tecnologia médica substancialmente melhor. Nos últimos anos, o desenvolvimento de agentes fototérmicos (PATs) de infravermelho próximo (NIR), que são medicamentos de alvo molecular para terapia fototérmica (PTT), emergiu como um novo ponto de pesquisa.

Comparada com outras bandas de luz, a luz NIR tem melhor capacidade de penetração biológica e pode ser usada para PTT suave de tecidos profundos quando combinada com PATs apropriados. A maioria dos experimentos com modelos de camundongos ainda estão no estágio de terapia tumoral subcutânea, que é limitada pela profundidade de penetração rasa da luz NIR-I e não pode remover o tecido tumoral profundo do corpo.

No entanto, a profundidade de penetração da luz NIR-II aumenta e espera-se que o PTT do tumor profundo atinja aplicação clínica. Atualmente, existem muitos estudos sobre PTAs e vários novos materiais são frequentemente desenvolvidos. Os fatores que afetam a função dos PTAs incluem comprimento de onda de absorção, tamanho e modificação da superfície.

Embora diferentes tipos de PTAs apresentem vantagens únicas, um material fototérmico que integre muitas vantagens, como altas eficiências de conversão fototérmica (PCEs), um longo comprimento de onda de absorção, forte biossegurança e boa solubilidade em água precisa ser explorado.

PTAs de moléculas pequenas com intensa absorção de NIR-II e altos PCEs são candidatos promissores para o tratamento de tumores profundos, como o osteossarcoma. Até o momento, o desenvolvimento de PTAs NIR-II de moléculas pequenas dependeu em grande parte da fabricação de estruturas doador-aceitador-doador (D–A–D/D') e um sucesso limitado foi alcançado.

Aqui, através da engenharia de aceitadores, um PTA (SW8) estruturado de doador-aceitador-aceitador (D-A-A') NIR-II aza-boro-dipirrometano (aza-BODIPY) foi prontamente desenvolvido para o fototeranóstico mediado por laser de 1.064 nm tratamento do osteossarcoma.

A mudança dos grupos doadores para grupos aceitadores produziu notáveis ​​​​desvios para o vermelho dos máximos de absorção das regiões NIR-I (~ 808 nm) para as regiões NIR-II (~ 1.064 nm) para aza-BODIPYs (SW1 a SW8). Além disso, o SW8 auto-montou-se em nanopartículas (SW8@NPs) com intensa absorção NIR-II e um PCE ultra-alto (75%, 1.064 nm).

Este PCE ultra-alto originou-se principalmente de uma via adicional de decaimento não radiativo, que mostrou uma taxa de decaimento 100 vezes maior em comparação com a mostrada por vias convencionais, como conversão interna e relaxamento vibracional. Eventualmente, SW8@NPs realizaram PTT NIR-II altamente eficiente de 1.064 nm mediado por laser de osteossarcoma via apoptose e piroptose simultâneas.

Este trabalho não apenas ilustra uma abordagem remota para o tratamento de tumores profundos com alto controle espaço-temporal, mas também fornece uma nova estratégia para a construção de PTAs NIR-II de moléculas pequenas de alto desempenho.

Primeiro, os pesquisadores sintetizaram uma série de PTAs orgânicos de pequenas moléculas baseados em aza-BODIPY. Notavelmente, notáveis ​​desvios para o vermelho para os espectros de absorção e PL ocorreram de SW5 para SW6, onde o doador de benzeno doador de elétrons (D') foi alterado para o aceitador de piridina (A').

O aumento adicional na deficiência de elétrons de A' causou mais comprimentos de onda batocrômicos de SW6 a SW8, especialmente o desvio para o vermelho do comprimento de onda de absorção é óbvio, enquanto a porção doadora de elétrons (de SW1 para SW5) não exibiu nenhum deslocamento pronunciado do comprimento de onda. Além disso, a introdução de cadeias alquílicas melhorou a agregação J de moléculas, que se manifesta por um desvio para o vermelho do comprimento de onda de emissão de SW6 para SW8. Os cálculos da teoria do funcional da densidade dependente do tempo (TD-DFT) revelaram uma diminuição gradual na lacuna de energia HOMO-LUMO de SW5 a SW8, consistente com os espectros deslocados para o vermelho.

Notavelmente, os níveis de energia LUMO para SW5–8 foram reduzidos em ordem, enquanto os níveis de energia HOMO permaneceram quase inalterados. Este fenômeno indica que os segmentos aceitadores nas posições 3 e 5 do aza-BODIPY reduziram significativamente as lacunas de energia, oferecendo uma abordagem alternativa para a construção de novos materiais NIR-II orgânicos de pequenas moléculas.

Em seguida, este artigo seleciona o comprimento de onda de absorção/emissão SW8 mais vantajoso para automontagem. SW8 foi encapsulado em uma matriz anfifílica para formar nanopartículas solúveis em água (SW8@NPs). O PCE dos SW8@NPs sob irradiação a laser de 1.064 nm foi determinado em até 75%, o que é uma melhoria notável em comparação com os dos SW1-7@NPs.

Além disso, estudos espectroscópicos ultrarrápidos atribuíram este PCE ultra-alto a um estado intermediário não radiativo. Este intermediário escuro esgotou até 80% da população excitada com uma alta taxa de decaimento de 1,3 × 10 ¹³ s ^-1 sobre canais de decaimento não radiativos convencionais, como conversão interna, resultando no PCE ultra-alto.

Finalmente, para estudar a biocompatibilidade dos SW8@NPs, a célula 143B do osteossarcoma foi tratada com SW8@NPs. Os resultados mostraram que os SW8@NPs poderiam ser eficientemente absorvidos pelas células 143B com baixa toxicidade no escuro e alta fototoxicidade. O nível de apoptose aumentou significativamente após 808 nm e 1.064 imagens fototérmicas foram obtidas. Imagens de raios X foram usadas para monitorar o crescimento do tumor ortotópico. os tumores foram irradiados com laser por 10 minutos e repetidos em dias alternados durante 12 dias.

A curva de tendência de volume para o grupo “SW8@NPs +1.064 nm laser” demonstrou a erradicação completa do tumor durante os 12 dias de monitoramento. Em contraste, os outros cinco tratamentos não conseguiram suprimir o crescimento do tumor, com um aumento médio no volume do tumor de irradiação laser nm de 4 a 5 vezes. Comparado com o laser de 808 nm, o laser de 1.064 nn pode penetrar no tecido muscular de 15 mm de espessura, estimulando efetivamente a produção de calor SW8@NPs. Outros estudos com camundongos ortotópicos portadores de tumor 143B mostraram que SW8@NPs apresentavam alto acúmulo e forte efeito fototérmico no local do tumor. Irradiação contínua de regiões tumorais por 10 minutos usando um 808 (0,33 W cm ^-2 ) ou laser de 1.064 nm (0,5 W cm ^-2 ) foi realizado 24 horas após a injeção de SW8@NPs.

Além disso, a histologia e os ensaios imuno-histoquímicos mostraram que a estrutura do tumor no grupo "SW8@NPs+1.064 nm" estava gravemente danificada, e as células parenquimatosas desapareceram em grande número e apareceram vacuolares, e os resultados do TUNEL mostraram que o nível de apoptose foi significativamente aumentou. Western blotting foi utilizado para analisar proteínas associadas à apoptose (Bax, Bcl2, Caspase 9, Caspase 3 e PARP1).

No grupo "SW8@NPs+1.064 nm", o nível geral de fosforilação da proteína apoptótica foi aumentado e a apoptose foi ativada por irradiação. Juntos, os resultados revelaram, pela primeira vez, que o PTT NIR-II mediado por SW8@NPs exerceu efeitos antitumorais principalmente estimulando a apoptose e a piroptose concomitantes.

Neste estudo, eles relataram o projeto de um novo PTA orgânico de pequenas moléculas (SW8) e nanopartículas de autoacessibilidade (SW8@NPs) com alto PCE (75%) na janela NIR-II (1.064 nm). A análise da dinâmica do estado excitado molecular mostrou que este PCE ultra-alto originou-se principalmente de uma via adicional de decaimento não radiativo.

Uma série de experimentos in vitro e in vivo demonstraram pela primeira vez que o PTT NIR-II superior poderia efetivamente induzir apoptose e piroptose simultâneas em tecidos de osteossarcoma. Os pesquisadores sugerem que o projeto de PTAs orgânicos de pequenas moléculas baseados em princípios racionais na janela NIR-II beneficiará as aplicações clínicas práticas de ativações e tratamentos fototérmicos no futuro.

Mais informações: Zhenxiong Shi et al, Engenharia de aceitadores produz decaimento não radiativo ultrarrápido em nanopartículas NIR-II Aza-BODIPY para terapia fototérmica eficiente de osteossarcoma via apoptose simultânea e piroptose, Pesquisa (2023). DOI:10.34133/pesquisa.0169
Informações do diário: Pesquisa

Fornecido pela Pesquisa