Doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer, afetam mais de 270 milhões de pessoas em todo o mundo. A DA é a principal causa de demência, resultando em perda de memória devido à atrofia dos neurônios no hipocampo, que é a parte do cérebro que regula o aprendizado e a memória.



As nanopartículas concebidas para transportar medicamentos surgiram como uma estratégia para o tratamento de diferentes doenças, mas no contexto das doenças neurodegenerativas, grande parte da investigação centrou-se no desenvolvimento de estratégias para fazer com que as nanopartículas atravessem a barreira hematoencefálica e cheguem a regiões específicas do cérebro.

Em um novo estudo, uma equipe interdisciplinar de pesquisadores da Universidade de Illinois Urbana-Champaign desenvolveu nanopartículas que são capazes de se ligar seletivamente a astrócitos ativados e células da microglia que medeiam a inflamação cerebral na DA e descobriram que tanto a DA quanto o envelhecimento afetam fortemente a capacidade de nanopartículas para atravessar a BBB e localizar-se no hipocampo.

A BBB consiste em uma rede de vasos sanguíneos que circundam o cérebro que regulam rigorosamente quais moléculas (incluindo drogas) podem entrar no cérebro. A BBB dificulta a entrada de nanopartículas que transportam drogas no cérebro, embora as nanopartículas possam impedir que as drogas sejam "lavadas" ou percam sua atividade ao longo do caminho ao passar pela BBB. No entanto, pesquisas sugeriram que a BBB enfraquece com a DA e a idade.

Isso inspirou uma equipe de pesquisadores liderada por Joon Kong (líder do M-CELS/EIRH/RBTE), professor de engenharia química e biomolecular, e Hee Jung Chung (M-CELS), professor associado de fisiologia molecular e integrativa, a sintetizar uma nanopartícula que poderia tirar vantagem desta BBB comprometida e ligar-se especificamente a astrócitos reativos e células microgliais no hipocampo de indivíduos afetados pela DA.

“Acho que as pessoas ignoraram como a permeabilidade vascular da BHE muda com a patologia da DA”, disse Kong. "Pensamos que, em vez de colocar peptídeos ou proteínas em nanopartículas que possam ajudá-los a penetrar na BHE, como outros fizeram, vamos apenas tornar as nanopartículas pequenas o suficiente para que possam tirar vantagem da BHE com vazamento e projetar essas partículas de uma forma que permita eles permanecem no cérebro de maneira estável."

As nanopartículas são projetadas para se ligarem ao CD44, uma proteína da superfície celular produzida por astrócitos reativos e células da micróglia, mais do que pelos neurônios, especialmente durante a neuroinflamação, uma marca registrada das regiões cerebrais afetadas pela DA, como o hipocampo. A vantagem da ligação das nanopartículas a estas células que expressam CD44 é que as nanopartículas são retidas por mais tempo no hipocampo, em vez de serem rapidamente eliminadas, de acordo com Kong.

Os pesquisadores injetaram as nanopartículas que procuram CD44 em ratos mais velhos e mais jovens que tinham DA ou eram saudáveis. Eles então analisaram a distribuição de nanopartículas no hipocampo ao longo dos tratamentos.

Nos hipocampos de camundongos com DA, eles encontraram altas concentrações de nanopartículas, independentemente da idade, embora os camundongos com DA mais velhos tivessem concentrações mais fortes do que os camundongos com DA mais jovens. Os pesquisadores dizem que isso foi previsto e demonstra ainda que os BBBs das pessoas com DA estão consideravelmente enfraquecidos. As nanopartículas não só foram capazes de penetrar na BHE, mas também ficaram retidas por mais tempo no hipocampo, durante pelo menos 2 horas após a injeção, com dados preliminares sugerindo uma retenção ainda mais longa.

Nos cérebros de ratos jovens saudáveis, não foram encontradas nanopartículas, o que significa que as suas BBBs estavam intactas. No entanto, para surpresa da equipa, encontraram uma quantidade significativa de nanopartículas no cérebro de ratos mais velhos e saudáveis, sugerindo que a BHE enfraquece consideravelmente com o aumento da idade, mesmo naqueles sem DA.

“Esta descoberta foi surpreendente porque os ratos mais velhos neste estudo equivalem a uma idade humana de apenas 60 anos”, disse Chung. "Sabíamos que haveria algum vazamento do BBB com a idade, mas pensamos que haveria muito menos penetração de nanopartículas no cérebro do que descobrimos. Isso destaca que há penetração das nanopartículas dependente da idade e da doença através do BBB para regiões profundas do cérebro afetadas pela DA."

“Este estudo oferece informações valiosas para o avanço da nossa compreensão do transporte de nanopartículas para o cérebro em pacientes idosos e com Alzheimer”, disse Kai-Yu Huang, estudante de pós-graduação no laboratório de Kong. “Isso nos leva a pensar sobre as estratégias futuras para o desenvolvimento de transportadores de medicamentos em nanoescala para atingir células cerebrais inflamadas em diferentes fases de distúrbios cerebrais relacionados ao envelhecimento”.

Segundo os pesquisadores, o próximo passo é tentar adicionar medicamentos candidatos às nanopartículas e ver se eles poderiam melhorar a cognição e a memória em modelos de camundongos com DA.

Eles também estão planejando medir por quanto tempo suas nanopartículas podem ser retidas no cérebro, o que poderia ajudar a fornecer medicamentos mais longos e consistentes aos pacientes tratados com nanopartículas no futuro. A equipe espera que esta descoberta forneça uma orientação sobre como projetar transportadores de medicamentos no futuro para o tratamento de doenças, tanto dentro como fora do cérebro.

“Isso vai além do cérebro, porque esta tecnologia pode ser usada para outras doenças, não apenas para doenças cerebrais”, disse Chung. "Ao modificar a porção superficial das nanopartículas, podemos atingir diretamente diferentes órgãos, visto que sabemos algo específico para atingir esses órgãos. O uso de nanopartículas na medicina tem aplicações amplas e inovadoras."

O artigo foi publicado na revista Nano Letters .

Mais informações: Gregory C. Tracy et al, Transporte Intracerebral de Nanopartículas Facilitado pela Patologia e Idade de Alzheimer, Nano Letras (2023). DOI:10.1021/acs.nanolett.3c03222
Informações do diário: Nanoletras

Fornecido pela Universidade de Illinois em Urbana-Champaign