Imagine o cérebro como uma torre de controle de tráfego aéreo, supervisionando as operações cruciais e complexas do “aeroporto” do corpo. Esta torre, essencial para coordenar o fluxo incessante de sinais neurológicos, é guardada por uma camada formidável que funciona como a equipe de segurança do aeroporto, monitorando diligentemente tudo e todos, garantindo que nenhum intruso indesejado interrompa o funcionamento vital no interior.



No entanto, esta segurança, embora vital, apresenta uma desvantagem significativa:por vezes, é necessário um "mecânico" - sob a forma de medicação crítica necessária para o tratamento de distúrbios neurológicos - dentro da torre de controlo para resolver problemas emergentes. Mas se a segurança for demasiado rigorosa, negando a entrada até mesmo a estes agentes essenciais, as próprias operações que eles pretendem proteger poderão ficar comprometidas.

Agora, pesquisadores liderados por Michael Mitchell, da Universidade da Pensilvânia, estão ultrapassando esse limite de longa data na biologia, conhecido como barreira hematoencefálica, desenvolvendo um método semelhante ao de fornecer a esse mecânico um cartão-chave especial para contornar a segurança. Suas descobertas, publicadas na revista Nano Letters , apresentam um modelo que utiliza nanopartículas lipídicas (LNPs) para entregar mRNA, oferecendo uma nova esperança para o tratamento de doenças como a doença de Alzheimer e convulsões – não muito diferente de consertar as falhas da torre de controle sem comprometer sua segurança.

“Nosso modelo teve melhor desempenho na travessia da barreira hematoencefálica do que outros e nos ajudou a identificar partículas específicas de órgãos que posteriormente validamos em modelos futuros”, diz Mitchell, professor associado de bioengenharia na Escola de Engenharia e Ciências Aplicadas da Penn, e autor sênior no estudo. “É uma prova de conceito emocionante que sem dúvida informará novas abordagens para o tratamento de doenças como lesão cerebral traumática, acidente vascular cerebral e doença de Alzheimer”.

Procure a chave

Para desenvolver o modelo, Emily Han, Ph.D. candidato e pesquisador graduado da NSF no Mitchell Lab e primeiro autor do artigo, explica que tudo começou com uma busca pela plataforma de triagem in vitro certa, dizendo:"Eu estava vasculhando a literatura, a maioria das plataformas que encontrei eram limitadas a uma placa normal de 96 poços, uma matriz bidimensional que não pode representar as partes superior e inferior da barreira hematoencefálica, que correspondem ao sangue e ao cérebro, respectivamente."

Han então explorou sistemas transwell de alto rendimento com ambos os compartimentos, mas descobriu que eles não levavam em conta a transfecção de mRNA das células, revelando uma lacuna no processo de desenvolvimento. Isto a levou a criar uma plataforma capaz de medir o transporte de mRNA do compartimento sanguíneo para o cérebro, bem como a transfecção de vários tipos de células cerebrais, incluindo células endoteliais e neurônios.

“Passei meses descobrindo as condições ideais para este novo sistema in vitro, incluindo quais condições de crescimento celular e repórteres fluorescentes usar”, explica Han. "Uma vez robustos, examinamos nossa biblioteca de LNPs e os testamos em modelos animais. Ver os cérebros expressarem proteínas como resultado do mRNA que entregamos foi emocionante e confirmamos que estávamos no caminho certo."

A plataforma da equipe está preparada para avançar significativamente no tratamento de distúrbios neurológicos. Atualmente é adaptado para testar uma variedade de LNPs com peptídeos, anticorpos e várias composições lipídicas direcionadas ao cérebro. No entanto, também poderia fornecer outros agentes terapêuticos como siRNA, DNA, proteínas ou medicamentos de moléculas pequenas diretamente no cérebro após administração intravenosa.

Além do mais, esta abordagem não se limita à barreira hematoencefálica, pois mostra-se promissora para explorar tratamentos para doenças relacionadas com a gravidez, visando a barreira hemato-placentária, e para doenças da retina com foco na barreira hemato-retiniana.

A equipe está ansiosa para usar esta plataforma para selecionar novos designs e testar sua eficácia em diferentes modelos animais. Eles estão particularmente interessados ​​em trabalhar com colaboradores com modelos animais avançados de distúrbios neurológicos.

“Estamos colaborando com pesquisadores da Penn para estabelecer modelos de doenças cerebrais”, diz Han. "Estamos examinando como esses LNPs impactam camundongos com várias condições cerebrais, que vão desde glioblastoma até lesões cerebrais traumáticas. Esperamos fazer avanços no sentido de reparar a barreira hematoencefálica ou atingir neurônios danificados após a lesão."

Outros autores incluem Marshall Padilla, Rohan Palanki, Dongyoon Kim, Kaitlin Mrksich, Jacqueline Li, Sophia Tang e Il-Chul Yoon da Penn Engineering.

Mais informações: Emily L. Han et al, Plataforma Preditiva de Alto Rendimento para Triagem Dupla de Transfecção e Cruzamento da Barreira Sanguínea de Nanopartículas Lipídicas de mRNA, Nano Letras (2024). DOI:10.1021/acs.nanolett.3c03509
Informações do diário: Nanoletras

Fornecido pela Universidade da Pensilvânia