Pesquisadores liderados pela Northwestern University e pela University of Wisconsin-Madison introduziram uma abordagem pioneira destinada a combater doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson e a esclerose lateral amiotrófica (ELA).



Num novo estudo, os investigadores descobriram uma nova forma de melhorar a resposta antioxidante do corpo, que é crucial para a proteção celular contra o stress oxidativo implicado em muitas doenças neurodegenerativas.

O estudo publicado hoje na revista Advanced Materials .

Nathan Gianneschi, professor de química Jacob &Rosaline Cohn no Weinberg College of Arts and Sciences da Northwestern e membro do Instituto Internacional de Nanotecnologia, liderou o trabalho com Jeffrey A. Johnson e Delinda A. Johnson da University of Wisconsin-Madison School of Farmacia.

Visando doenças neurodegenerativas

doença de Alzheimer, caracterizada pelo acúmulo de placas beta-amilóides e emaranhados de proteínas tau; doença de Parkinson, conhecida pela perda de neurônios dopaminérgicos e presença de corpos de Lewy; e a ELA, que envolve a degeneração dos neurônios motores, compartilham um traço comum de estresse oxidativo que contribui para a patologia da doença.

O estudo se concentra em interromper a interação proteína-proteína (PPI) Keap1/Nrf2, que desempenha um papel na resposta antioxidante do corpo. Ao prevenir a degradação do Nrf2 através da inibição selectiva da sua interacção com Keap1, a investigação é promissora para mitigar o dano celular subjacente a estas condições debilitantes.

"Estabelecemos o Nrf2 como o principal alvo para o tratamento de doenças neurodegenerativas nas últimas duas décadas, mas esta nova abordagem para ativar a via é uma grande promessa para o desenvolvimento de terapias modificadoras da doença", disse Jeffrey Johnson.

Limitações da terapêutica atual

A equipe de pesquisa começou a abordar um dos aspectos mais desafiadores do tratamento de doenças neurodegenerativas:o direcionamento preciso dos IBPs dentro da célula. Os métodos tradicionais, incluindo inibidores de moléculas pequenas e terapias baseadas em peptídeos, têm sido insuficientes devido à falta de especificidade, estabilidade e absorção celular.

O estudo apresenta uma solução inovadora:polímeros semelhantes a proteínas, ou PLPs, são arquiteturas macromoleculares em escova de alta densidade sintetizadas por meio da polimerização por metátese de abertura de anel (ROMP) de monômeros à base de peptídeo norbornenil. Essas estruturas proteomiméticas globulares exibem cadeias laterais peptídicas bioativas que podem penetrar nas membranas celulares, exibir notável estabilidade e resistir à proteólise.

Esta abordagem direcionada para inibir o PPI Keap1/Nrf2 representa um salto significativo. Ao impedir que Keap1 marque Nrf2 para degradação, o Nrf2 se acumula no núcleo, ativando o Elemento de Resposta Antioxidante (ARE) e conduzindo a expressão de genes desintoxicantes e antioxidantes. Este mecanismo aumenta eficazmente a resposta antioxidante celular, proporcionando uma estratégia terapêutica potente contra o stress oxidativo implicado em muitas doenças neurodegenerativas.

A inovação por trás dos polímeros semelhantes a proteínas

Os PLPs, desenvolvidos pela equipe de Gianneschi, poderiam representar um avanço significativo na interrupção ou reversão dos danos, oferecendo esperança para melhores tratamentos e resultados.

Centrando-se no desafio de activar processos cruciais para a resposta antioxidante do corpo, a investigação da equipa oferece uma solução inovadora. A equipe fornece um método robusto e seletivo que permite maior proteção celular e oferece uma estratégia terapêutica promissora para uma série de doenças, incluindo condições neurodegenerativas.

"Através da química moderna dos polímeros, podemos começar a pensar em imitar proteínas complexas", disse Gianneschi. "A promessa reside no desenvolvimento de uma nova modalidade para a concepção de terapêutica. Esta poderia ser uma forma de abordar doenças como a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson, entre outras, onde as abordagens tradicionais têm enfrentado dificuldades."

Esta abordagem não só representa um avanço significativo no direcionamento de fatores de transcrição e proteínas desordenadas, mas também mostra a versatilidade e o potencial da tecnologia PLP para revolucionar o desenvolvimento da terapêutica. A modularidade e a eficácia da tecnologia na inibição da interação Keap1/Nrf2 ressaltam seu potencial de impacto como terapêutica, mas também como ferramenta para estudar a bioquímica desses processos.

Uma colaboração de mentes

Destacando a natureza colaborativa do estudo, a equipe de Gianneschi trabalhou em estreita colaboração com especialistas de todas as disciplinas, ilustrando o rico potencial da combinação da ciência dos materiais com a biologia celular para enfrentar desafios médicos complexos.

"Fomos contactados pelo professor Gianneschi e colegas que propuseram a utilização desta nova tecnologia PLP em doenças neurodegenerativas devido ao nosso trabalho anterior sobre Nrf2 em modelos de doença de Alzheimer, doença de Parkinson, ELA e doença de Huntington", disse Jeffrey Johnson. “Nunca tínhamos ouvido falar desta abordagem para a ativação do Nrf2 e concordamos imediatamente em iniciar este esforço colaborativo que levou à geração de grandes dados e a esta publicação.”

Esta parceria sublinha a importância da investigação interdisciplinar no desenvolvimento de novas modalidades terapêuticas.

Impacto

Com o desenvolvimento desta tecnologia inovadora, Gianneschi e os seus colegas do Instituto Internacional de Nanotecnologia e do Laboratório Johnson da Universidade de Wisconsin-Madison, não estão apenas a avançar no campo da química medicinal, estão a abrir novos caminhos para combater alguns dos doenças neurodegenerativas mais desafiadoras e devastadoras enfrentadas pela sociedade hoje. À medida que esta investigação avança no sentido da aplicação clínica, poderá em breve oferecer uma nova esperança para aqueles que sofrem de doenças de stress oxidativo, como as doenças de Alzheimer e de Parkinson.

“Ao controlar materiais na escala de nanômetros únicos, estamos abrindo novas possibilidades na luta contra doenças que são mais prevalentes do que nunca, mas que permanecem intratáveis”, disse Gianneschi. "Este estudo é apenas o começo. Estamos entusiasmados com as possibilidades à medida que continuamos a explorar e expandir o desenvolvimento de medicamentos macromoleculares, capazes de imitar alguns dos aspectos das proteínas usando nossa plataforma PLP."

Mais informações: Kendal P. Carrow et al, Inibindo a interação proteína-proteína Keap1/Nrf2 com polímeros semelhantes a proteínas, Materiais Avançados (2024). DOI:10.1002/adma.202311467
Informações do diário: Materiais Avançados

Fornecido pela Northwestern University