A entrega de nanopartículas de FZD4 às células endoteliais pulmonares inibe a progressão e metástases do câncer de pulmão
Crédito:EMBO Medicina Molecular (2024). DOI:10.1038/s44321-024-00064-8 Um estudo recente do laboratório de Tanya Kalin, MD, Ph.D., professora de Saúde Infantil e Medicina Interna na Faculdade de Medicina da Universidade do Arizona – Phoenix, mostrou potencial para melhorar os resultados terapêuticos para pacientes que sofrem de câncer de pulmão.
“Identificamos a nova proteína FOXF1 que estabiliza os vasos sanguíneos dentro dos tumores de pulmão, diminui a hipóxia intertumoral e previne metástases de câncer de pulmão”, explicou o Dr. Kalin, autor sênior deste estudo.
O câncer de pulmão continua sendo a principal causa de mortalidade relacionada ao câncer em todo o mundo, de acordo com a American Lung Association. Só em 2021, a doença foi responsável por 22% de todas as mortes por cancro. Com uma taxa de sobrevivência de cinco anos inferior a 20% para pacientes com cancros avançados do pulmão de células não pequenas, uma abordagem de tratamento promissora como esta é desesperadamente necessária.
Em busca de abordagens mais terapêuticas, o laboratório do Dr. Kalin desenvolveu um sistema de entrega de nanopartículas para entregar com sucesso FZD4 ao endotélio pulmonar, o que diminuiu o crescimento do tumor pulmonar e a metástase em modelos pré-clínicos de câncer de pulmão. Assim, níveis crescentes de FOXF1 ou FZD4 – seja geneticamente ou por meio de terapia genética – mostram-se promissores para melhorar os resultados terapêuticos em pacientes com câncer de pulmão.
Os estudos do grupo do Dr. Kalin apoiam o uso de terapias de ativação de FOXF1 – ou FZD4 – para melhorar a administração de agentes quimioterápicos ou inibidores de checkpoint imunológico durante o tratamento do câncer de pulmão.
"Como direcionar a sinalização FOXF1/FZD4 usando terapia genética diminuiu eficientemente a progressão do câncer de pulmão e normalizou os vasos sanguíneos tumorais, nosso próximo passo será desenvolver uma abordagem farmacológica para ativar essa via de sinalização e levar essa terapia para ensaios clínicos", disse o Dr. disse.
Kalin, que também atua como vice-presidente de pesquisa translacional do Phoenix Children's Center for Cancer and Blood Disorders, publicou as descobertas na EMBO Molecular Medicine. . O manuscrito demonstrou que o FOXF1 é expresso em células endoteliais pulmonares normais, mas está diminuído na vasculatura associada a tumores de câncer de pulmão. Usando os conjuntos de dados do Atlas do Genoma do Câncer, eles mostraram que pacientes com câncer de pulmão com maior expressão de mRNA de FOXF1 tiveram maior sobrevida em comparação com aqueles com níveis mais baixos de FOXF1.
Kalin e sua equipe removeram ativamente o gene FOXF1 das células endoteliais, usando tecnologia de edição genética. Os efeitos disso foram surpreendentes. A remoção do FOXF1 em seus modelos promoveu o crescimento e metástase do tumor pulmonar; causou anormalidades funcionais e estruturais na vasculatura tumoral; e levou à falta de frizzled-4 (FZD4) – um gene que participa da via de sinalização Wnt/β-catenina, realizando uma série de etapas que afetam o modo como as células e os tecidos se desenvolvem.
Em seguida, aumentaram a expressão do gene FOXF1 em células endoteliais utilizando um modelo transgénico de cancro do pulmão. Ao aumentar os níveis de FOXF1, eles inibiram efetivamente o crescimento e as metástases do tumor pulmonar e estabilizaram os vasos sanguíneos associados ao tumor. Eles também mostraram que o FOXF1 ativou diretamente o FZD4, um dos receptores de sinalização Wnt/β-catenina.
