Um dos caminhos mais promissores no tratamento do câncer é restaurar a capacidade do nosso sistema imunológico de reconhecer e atacar as células cancerígenas. Uma equipe de químicos e biólogos da Universidade de Chicago desenvolveu um pequeno dispositivo que pode localizar células tumorais e forçá-las a se revelar para patrulhar células imunes. Em testes com camundongos, isso resultou na regressão do tumor.
"Quando se trata de entrega de medicamentos, o problema, como o biólogo molecular Inder Verma colocou, é entrega, entrega e entrega", explicou Yamuna Krishnan, professora do Departamento de Química e autora do estudo. “Esses nanodispositivos de DNA agora tornam a administração de drogas hiperespecífica, permitindo-nos pensar em maneiras de tratar o câncer sem matar a célula à qual a terapêutica é aplicada”.

O foco desses nanodispositivos é um tipo particular de célula conhecido como macrófagos associados a tumores, ou TAMs. Os macrófagos são um tipo de célula imune que normalmente deve reconhecer e remover micróbios, detritos celulares e outras substâncias estranhas das células; mas se algo der errado com eles, eles podem se tornar uma parte fundamental dos tumores cancerígenos. Os TAMs podem compreender até 50% da massa tumoral no câncer de mama triplo negativo.

No entanto, "apesar da alta abundância de TAMs em tumores sólidos, os mecanismos subjacentes ao seu impacto no desenvolvimento do tumor e as estratégias terapêuticas para atingi-los são incompletamente compreendidos", disse o coautor do estudo Lev Becker, professor associado do Ben May Department for Cancer Research.

A importância desses TAMs remonta à forma como o sistema imunológico reconhece as células cancerígenas. Existe uma subpopulação de células imunes chamadas células T CD8+ que são críticas para reconhecer e matar células cancerígenas. Essas células T CD8+ podem ser ativadas contra ameaças ligando-se a estruturas moleculares chamadas "antígenos" na superfície de macrófagos cancerosos. Essa estratégia dá errado, no entanto, quando os TAMs não apresentam antígenos, então não há nada para as células T reconhecerem.

O grupo de Becker descobriu que os TAMs abrigavam um alto nível de um tipo de enzima chamada proteases de cisteína. Eles sabiam que essas enzimas particulares vivem em lisossomos, que funcionam como o "estômago" da célula, então a percepção de Becker foi que elas podem estar "superdigerindo" antígenos tumorais - ocultando assim as células cancerosas do patrulhamento das células T CD8+.

Para testar essa ideia, o grupo de Becker precisava provar que o problema realmente estava nos lisossomos corroendo os antígenos. Então, eles usaram camundongos cujos macrófagos não tinham uma proteína que regula os níveis e a atividade das enzimas lisossomais. Eles descobriram que, de fato, os lisossomos nos TAMs desses camundongos não estavam destruindo tanto os antígenos. Em última análise, isso permitiu que as células T CD8+ "enxergassem" e atacassem o tumor.

Em seguida, eles precisavam descobrir uma maneira de direcionar esse processo terapeuticamente.

Enquanto isso, Krishnan, especialista em nanotecnologia de DNA, havia desenvolvido recentemente o conhecimento para enviar minúsculos nanodispositivos feitos de DNA diretamente para os lisossomos de células imunes específicas em organismos modelo, como vermes e peixes-zebra. Os dois laboratórios se uniram para superar esse desafio.

Kasturi Chakraborty, um ex-aluno de pós-graduação do laboratório de Krishnan e agora um estudioso de pós-doutorado no laboratório de Becker, desenvolveu um minúsculo nanodispositivo de DNA que forneceu um inibidor de protease de cisteína. Quando Chang Cui, um estudante de pós-graduação do laboratório Becker, o injetou em um camundongo com um tumor, esse nanodispositivo alvejou preferencialmente os lisossomos dentro dos TAMs, onde impediu que as enzimas destruíssem os antígenos - tornando-os mais uma vez "visíveis" para patrulhar as células do sistema imunológico.

A combinação deste nanodispositivo de DNA com quimioterapia de linha de frente levou à regressão sustentada do tumor em um modelo de câncer de mama triplo-negativo em testes com camundongos. Este resultado foi emocionante porque este tipo de câncer é particularmente difícil de tratar.

É também uma abordagem fundamentalmente diferente da maneira padrão que os pesquisadores pensam sobre o tratamento do câncer:"Quando visamos uma droga, o sucesso geralmente significa que você matou a célula que queria atingir", disse Krishnan. "No entanto, em nossa abordagem, nossa intenção não era matar as células-alvo, mas sim reprogramá-las e mudar seu caráter. Uma vez que o nanodispositivo aciona o interruptor em um TAM, a imunidade natural cuida do resto."

Os pesquisadores esperam que essa nova entrega específica de organelas usando nanodispositivos de DNA seja a próxima geração de direcionamento de drogas.

Pode até ir além do câncer, porque a entrega específica aos macrófagos pode afetar uma ampla gama de doenças em que a imunidade deu errado, disseram os cientistas.

"Você não veria este trabalho em apenas um laboratório de química ou apenas um laboratório de imunologia", disse Chakraborty. "Na UChicago, químicos e biólogos estão no mesmo prédio, então há um fluxo fácil de interações e o ambiente realmente incentiva a ciência interdisciplinar." + Explorar mais

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