Cientistas do Rogel Cancer Center da Universidade de Michigan estavam otimistas quando identificaram uma pequena molécula que bloqueava um caminho-chave em tumores cerebrais. Mas havia um problema:como fazer o inibidor passar pela corrente sanguínea e entrar no cérebro para alcançar o tumor.
Em colaboração com vários laboratórios, as equipes fabricaram uma nanopartícula para conter o inibidor e os resultados foram ainda melhores do que o esperado.

Não apenas as nanopartículas entregaram o inibidor ao tumor em modelos de camundongos, onde a droga ativou com sucesso o sistema imunológico para eliminar o câncer, mas o processo desencadeou a memória imunológica para que um tumor reintroduzido também fosse eliminado – um sinal de que esse novo potencial abordagem poderia não só tratar tumores cerebrais, mas prevenir ou retardar as recorrências.

"Ninguém conseguiu colocar essa molécula no cérebro. É realmente um grande marco. Os resultados para pacientes com glioma não melhoraram nos últimos 30 anos", disse Maria G. Castro, Ph.D., R.C. Schneider Collegiate Professor de Neurocirurgia na Michigan Medicine. Castro é o autor sênior do estudo, publicado na ACS Nano .

"Apesar dos ganhos de sobrevivência em muitos tipos de câncer, o glioma permanece teimosamente desafiador, com apenas 5% dos pacientes vivendo cinco anos após o diagnóstico", disse o autor do estudo Pedro R. Lowenstein, MD, Ph.D., Richard C. Schneider Collegiate Professor of Neurocirurgia na Michigan Medicine.

Os gliomas são muitas vezes resistentes às terapias tradicionais, e o ambiente dentro do tumor suprime o sistema imunológico, tornando ineficazes as novas terapias baseadas no sistema imunológico. Acrescente a isso o desafio de passar a barreira hematoencefálica e fica ainda mais difícil oferecer tratamentos eficazes para esses tumores.

O laboratório Castro-Lowenstein viu uma oportunidade. O inibidor de pequenas moléculas AMD3100 foi desenvolvido para bloquear a ação do CXCR12, uma citocina liberada pelas células do glioma que constrói um escudo ao redor do sistema imunológico, impedindo-o de disparar contra o tumor invasor. Os pesquisadores mostraram em modelos de camundongos de glioma que o AMD3100 impediu que o CXCR12 se ligasse às células mieloides imunossupressoras. Ao desarmar essas células, o sistema imunológico permanece intacto e pode atacar as células tumorais.

Mas o AMD3100 estava tendo problemas para chegar ao tumor. A droga não viajou bem pela corrente sanguínea e não passou pela barreira hematoencefálica, uma questão fundamental para a entrada de drogas no cérebro.

O laboratório Castro-Lowenstein colaborou com Joerg Lahann, Ph.D., Wolfgang Pauli Collegiate Professor of Chemical Engineering na U-M College of Engineering, para criar nanopartículas baseadas em proteínas para encapsular o inibidor, na esperança de ajudá-lo a passar pela corrente sanguínea .

Castro também se conectou com Anuska V. Andjelkovic, MD, Ph.D., professor de patologia e professor pesquisador de neurocirurgia na Michigan Medicine, cuja pesquisa se concentra na barreira hematoencefálica. Eles observaram que os tumores de glioma criam vasos sanguíneos anormais, interferindo no fluxo sanguíneo normal.

Os pesquisadores injetaram nanopartículas carregadas com AMD3100 em camundongos com gliomas. As nanopartículas continham um peptídeo na superfície que se liga a uma proteína encontrada principalmente nas células tumorais cerebrais. À medida que as nanopartículas viajavam pela corrente sanguínea em direção ao tumor, elas liberavam AMD3100, que restaurou a integridade dos vasos sanguíneos. As nanopartículas poderiam então atingir seu alvo, onde liberariam a droga, bloqueando assim a entrada das células mieloides imunossupressoras na massa tumoral. Isso permitiu que as células imunes matassem o tumor e retardassem sua progressão.

"Se você não tiver fluxo sanguíneo, nada chegará ao seu alvo. É por isso que os tumores são tão inteligentes. Mas o AMD3100 restaura os condutos, que é o que permite que as nanopartículas cheguem ao tumor", disse Castro.

Outros estudos em camundongos e linhas de células de pacientes demonstraram que o acoplamento da nanopartícula AMD3100 com a terapia de radiação aumentou o efeito além da nanopartícula ou da radiação sozinha.

Entre os camundongos cujos tumores foram eliminados, os pesquisadores então reintroduziram o tumor, simulando uma recorrência. Sem qualquer terapia adicional, 60% dos camundongos permaneceram livres de câncer. Isso sugere que, como uma vacina, o AMD3100 criou memória imunológica, permitindo que o sistema imunológico reconheça e destrua as células reintroduzidas. Embora tenha evitado a recorrência em camundongos, Castro disse que é um bom presságio para pelo menos retardar a recorrência em pessoas.

"Todo glioma se repete. É muito importante para a terapia do glioma ter essa memória imunológica", disse Castro.

Os testes iniciais mostraram pouco ou nenhum impacto na função hepática, renal ou cardíaca e contagens sanguíneas normais nos camundongos após o tratamento. A nanopartícula tem uma base semelhante às que já foram testadas em humanos e se mostraram seguras. Testes de segurança adicionais são necessários antes de passar para um ensaio clínico. + Explorar mais

A nanomedicina atravessa o cérebro e erradica o câncer cerebral recorrente em camundongos