Fig. 1:Características do dendrímero e o papel da funcionalidade terminal do dendrímero na ativação do complemento. uma Representação estrutural dos dendrímeros G2 – G5 com vistas ampliadas da região do terminal final destacada (triângulos tracejados). Em pH fisiológico, as aminas primárias do terminal final e os ácidos carboxílicos são predominantemente protonados e desprotonados, respectivamente. b Estrutura típica de um dendrímero G4 PAMAM com uma sulforodamina B. precisamente posicionada no núcleo. c Propriedades selecionadas dos dendrímeros G2 – G5. * Os valores do raio de giração foram adotados de um estudo anterior de espalhamento de raios-X de baixo ângulo26 d Dendrímeros terminados em pirrolidona e carboxi-Tris não desencadeiam a ativação do complemento no plasma humano (código de plasma, M26; um indivíduo saudável branco, macho, 26 anos) conforme determinado por meio de medições de sC5b-9. A ativação do complemento é comparada a um número equivalente de grupos terminais de dendrímeros (101 × 1017 grupos terminais por mL de plasma). e O efeito de diferentes gerações (G2-G5) de dendrímeros terminados em amina na geração de sC5b-9 em fase fluida no plasma M26. O melhor coeficiente de correlação (R2 =0,965) é definido computacionalmente pela equação y =422,15e0,0106x. f O efeito da concentração do dendrímero G2 na formação de sC5b-9 no plasma M26. O melhor coeficiente de correlação (R2 =0,955) é definido computacionalmente por um ajuste polinomial quadrático (y =−0,0319x2 + 0,2006x + 366,92). Em e e f, os níveis médios de fundo de sC5b-9 foram 367 ± 7,2 µgmL − 1 e 361 ± 7,3 µgmL − 1, respectivamente. No painel d, as barras representam a média ± dp. de três experimentos separados e cada ponto indica a média de três repetições técnicas. Em e e f, cada ponto representa a média ± dp. de três experimentos separados, e cada experimento foi feito em amostras triplicadas. Em d, e e f, valores de p (não emparelhados, nos dois lados) são comparados com a respectiva incubação de fundo (controle). Crédito:DOI:10.1038 / s41467-021-24960-6
Minúsculas partículas sintéticas conhecidas como dendrímeros evitam a detecção por nosso sistema imunológico e podem ajudar a desenvolver uma nova maneira de administrar medicamentos ao corpo sem desencadear uma reação.
A nova pesquisa liderada pelo professor Moein Moghimi, Professor de Farmacêutica e Nanomedicina na Escola de Farmácia, Newcastle University, REINO UNIDO, em colaboração com colegas internacionais é publicado em Nature Communications ao lado de um blog que o acompanha.
O dendrímero é uma molécula criada quimicamente com tentáculos se ramificando em uma estrutura altamente simétrica em torno de um núcleo central. A pesquisa descreve como tentáculos de dendrímeros dispostos incrivelmente próximos uns dos outros - menos de um nanômetro de distância - evitam a detecção pelo sistema do complemento, parte do nosso sistema imunológico.
Nosso sistema imunológico está equipado com muitas ferramentas para reconhecer e eliminar invasores. Por exemplo, nosso sangue contém sensores pertencentes a uma família de sistema de defesa conhecido como o "sistema complemento, "que reconhece padrões únicos expressos por invasores, como bactérias e vírus. A ligação desses sensores a patógenos alarma o sistema imunológico e dispara uma resposta imunológica. Esses sensores são chamados de moléculas de" reconhecimento de padrão de complemento (CPR) ".
O CPR pode detectar padrões de superfície que são repetidos regularmente tão próximos uns dos outros, por exemplo, em intervalos de 2 a 15 nanômetros - uma distância, que é pelo menos 5000 vezes mais fino do que a espessura de uma folha de papel típica.
A equipe internacional descobriu, no entanto, que o CPR não pode detectar padrões repetidos próximos uns dos outros, por exemplo, em 1 nanômetro ou menos.
Em um nível de nanoescala, a equipe desenvolveu minúsculas partículas conhecidas como dendrímeros, que têm o formato de árvores com muitos galhos - ou pequenos tentáculos. O número de tentáculos aumenta exponencialmente com o tamanho do dendrímero e os tentáculos são posicionados a menos de 1 nanômetro um do outro. As extremidades dos tentáculos são onde os padrões regulares aparecem. Dependendo da estrutura química desses padrões, eles descobriram que esses dendrímeros poderiam escapar da detecção pelo radar CPR.
O professor Moein Moghimi explica:"Esta descoberta mostra que podemos desenvolver certos dendrímeros como portadores muito pequenos para contrabandear drogas para o corpo sem ativar nosso sistema imunológico. A ativação do sistema complemento como mecanismo de defesa do nosso sistema imunológico pode às vezes resultar em inflamação e também pode induzir reações anafiláticas. Um exemplo é que vimos anafilaxia em alguns recipientes de vacinas COVID-19, que usa pequenas partículas de lipídios e, em vez de dendrímeros, poderíamos evitar essas reações adversas. "
Evitando ativar nosso sistema imunológico
"Os dendrímeros nos oferecem a capacidade de fornecer medicamentos a locais doentes onde a inflamação é um grande problema, como em condições como a aterosclerose, Câncer, degeneração macular e artrite reumatóide, "disse o Dr. Panagiotis Trohopoulos, cardiologista e diretor administrativo da CosmoPHOS Ltd (Thessaloniki, Grécia), co-autor do artigo.
“Isso poderia permitir que as equipes médicas tratassem essas condições sem ativar o próprio sistema imunológico do paciente. É por isso que escolhemos os dendrímeros em um estudo terapêutico em andamento na aterosclerose, "disse o Dr. Trohopoulos.
A equipe sugere que, uma vez que esses dendrímeros que evitam o complemento são tão pequenos, eles também podem ser usados para camuflar superfícies de implantes e muitos dispositivos biomédicos, como stents cardiovasculares, protegendo-os contra ataques do sistema complemento.
Os pesquisadores também dizem que essas descobertas sugerem que algumas bactérias e vírus muito perigosos podem estar explorando padrões para escapar de nosso sistema imunológico. Por exemplo, pode ser possível que os patógenos exibam padrões de superfície com periodicidade inferior a 1 nanômetro um do outro, a fim de escapar do radar do sistema complemento e sobreviver dentro do hospedeiro.
Finalmente, a equipe também descobriu que um tipo especial de dendrímero (aqueles com grupos amina em seus tentáculos) pega carona em uma molécula imune chamada imunoglobulina M (IgM). "Com esses dendrímeros, o passeio não era livre; pular no IgM prejudicou sua estrutura e acionou a resposta do complemento, "disse o Prof. Moghimi.
A equipe interdisciplinar pretende desenvolver o trabalho examinando ainda mais o potencial de liberação de medicamentos, projeto de vacina, e bioengenharia de dispositivos, bem como a compreensão básica da evasão microbiana de nosso sistema imunológico.
