p Terapêutica de pequenas moléculas tratam uma ampla variedade de doenças, mas sua eficácia é freqüentemente diminuída por causa de sua farmacocinética - o que o corpo faz com um medicamento. Após a administração, o corpo dita quanto da droga é absorvida, em quais órgãos a droga entra, e com que rapidez o corpo metaboliza e excreta a droga novamente. p Nanopartículas, geralmente feito de lipídios, polímeros, ou ambos, pode melhorar a farmacocinética, mas eles podem ser de produção complexa e geralmente carregam muito pouco da droga.

p Algumas combinações de drogas contra o câncer de moléculas pequenas e dois corantes de moléculas pequenas demonstraram se automontar em nanopartículas com cargas úteis extremamente altas de drogas, mas é difícil prever quais parceiros de pequenas moléculas formarão nanopartículas entre os milhões de pares possíveis.

p Os pesquisadores do MIT desenvolveram uma plataforma de triagem que combina aprendizado de máquina com experimentação de alto rendimento para identificar nanopartículas de automontagem rapidamente. Em um estudo publicado em Nature Nanotechnology , pesquisadores rastrearam 2,1 milhões de pares de drogas de pequenas moléculas e ingredientes de drogas "inativos", identificar 100 novas nanopartículas com aplicações potenciais que incluem o tratamento de câncer, asma, malária, e infecções virais e fúngicas.

p "Descrevemos anteriormente alguns dos efeitos negativos e positivos que os ingredientes inativos podem ter sobre os medicamentos, e aqui, por meio de uma colaboração concertada entre nossos laboratórios e instalações centrais, descrevem uma abordagem com foco nos potenciais efeitos positivos que eles podem ter na nanoformulação, "diz Giovanni Traverso, o Karl Van Tassel (1925) Professor de Desenvolvimento de Carreira de Engenharia Mecânica, e autor correspondente sênior do estudo.

p Suas descobertas apontam para uma estratégia que resolve tanto a complexidade de produzir nanopartículas quanto a dificuldade de carregar grandes quantidades de medicamentos nelas.

p "Tantas drogas lá fora não atingem todo o seu potencial devido ao direcionamento insuficiente, baixa biodisponibilidade, ou metabolismo rápido da droga, "diz Daniel Reker, autor principal do estudo e ex-pós-doutorado no laboratório de Robert Langer. "Ao trabalhar na interface da ciência de dados, aprendizado de máquina, e entrega de drogas, nossa esperança é expandir rapidamente nosso conjunto de ferramentas para garantir que um medicamento chegue ao lugar que precisa e possa realmente tratar e ajudar um ser humano. "

p Langer, o David H. Koch Institute Professor do MIT e membro do Koch Institute for Integrative Cancer Research, também é um autor sênior do artigo.

p Uma terapia contra o câncer encontra seu par

p Para desenvolver um algoritmo de aprendizado de máquina capaz de identificar nanopartículas de automontagem, os pesquisadores primeiro precisaram construir um conjunto de dados no qual o algoritmo pudesse treinar. Eles selecionaram 16 drogas de pequenas moléculas de auto-agregação com uma variedade de estruturas químicas e aplicações terapêuticas e um conjunto diversificado de 90 compostos amplamente disponíveis, incluindo ingredientes que já são adicionados aos medicamentos para torná-los mais saborosos, durar mais tempo, ou torná-los mais estáveis. Como os medicamentos e os ingredientes inativos já foram aprovados pela FDA, as nanopartículas resultantes provavelmente serão mais seguras e passarão pelo processo de aprovação do FDA mais rapidamente.

p A equipe então testou cada combinação de medicamento de molécula pequena e ingrediente inativo, habilitado pelo Swanson Biotechnology Center, um conjunto de instalações básicas que fornecem serviços técnicos avançados dentro do Instituto Koch. Depois de misturar os emparelhamentos e carregar 384 amostras por vez em placas de nano-poços usando robótica no núcleo de High Throughput Sciences, pesquisadores percorreram os pratos, frequentemente com amostras de degradação rápida, ao lado do núcleo Peterson (1957) Nanotechnology Materials Core Facility para medir o tamanho das partículas com espalhamento de luz dinâmico de alto rendimento.

p Agora treinado em 1, 440 pontos de dados (com 94 nanopartículas já identificadas), a plataforma de aprendizado de máquina poderia ser ativada em uma biblioteca muito maior de compostos. Triagem de 788 drogas de pequenas moléculas contra mais de 2, 600 ingredientes de drogas inativas, a plataforma identificou 38, 464 potenciais nanopartículas de automontagem de 2,1 milhões de combinações possíveis.

p Os pesquisadores selecionaram seis nanopartículas para validação posterior, incluindo um composto de sorafenibe, um tratamento comumente usado para câncer de fígado avançado e outros, e glicirrizina, um composto freqüentemente usado como aditivo alimentar e de drogas e mais comumente conhecido como aroma de alcaçuz. Embora o sorafenibe seja o padrão de tratamento para câncer de fígado avançado, sua eficácia é limitada.

p Em culturas de células de câncer de fígado humano, as nanopartículas de sorafenibe-glicirrizina funcionaram duas vezes tão bem quanto o sorafenibe por si só, porque mais da droga poderia entrar nas células. Trabalhando com a modelagem pré-clínica, Instalação de imagens e testes do Koch Institute, pesquisadores trataram modelos de camundongos de câncer de fígado para comparar os efeitos das nanopartículas de sorafenibe-glicirrizina versus qualquer um dos compostos isoladamente. Eles descobriram que a nanopartícula reduziu significativamente os níveis de um marcador associado à progressão do câncer de fígado em comparação com camundongos que receberam apenas sorafenibe, e viveram mais do que os camundongos que receberam sorafenibe ou glicirrizina isoladamente. A nanopartícula de sorafenibe-glicirrizina também mostrou direcionamento melhorado para o fígado quando comparada à administração oral de sorafenibe, o padrão atual na clínica, ou ao injetar sorafenibe após ter sido combinado com cremophor, um veículo de droga comumente usado que melhora a solubilidade em água, mas tem efeitos colaterais tóxicos.

p Entrega personalizada de medicamentos

p A nova plataforma pode ter aplicações úteis além da otimização da eficiência de drogas ativas:ela pode ser usada para personalizar compostos inativos para atender às necessidades de pacientes individuais. Em trabalhos anteriores, membros da equipe descobriram que ingredientes inativos podem provocar reações alérgicas adversas em alguns pacientes. Agora, com a caixa de ferramentas de aprendizado de máquina expandida, mais opções poderiam ser geradas para fornecer alternativas para esses pacientes.

p "Temos a oportunidade de pensar em adequar o sistema de entrega ao paciente, "explica Reker, agora é professor assistente de engenharia biomédica na Duke University. "Podemos explicar coisas como a absorção de drogas, genética, até mesmo alergias para reduzir os efeitos colaterais no momento do parto. Seja qual for a mutação ou condição médica, o medicamento certo é apenas o medicamento certo se realmente funcionar para o paciente. "

p As ferramentas para segurança, existe entrega eficaz de drogas, mas colocar todos os ingredientes juntos pode ser um processo lento. A combinação de aprendizado de máquina, triagem rápida, e a capacidade de prever interações entre diferentes combinações de materiais irá acelerar o design de medicamentos e as nanopartículas usadas para distribuí-los por todo o corpo.

p Em trabalho contínuo, a equipe está procurando não apenas melhorar a entrega eficaz de medicamentos, mas também oportunidades de criar medicamentos para pessoas para as quais as formulações padrão não são uma boa opção, usando big data para resolver problemas em pequenas populações, olhando para a história genética, alergias, e reações alimentares. p Esta história foi republicada por cortesia do MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), um site popular que cobre notícias sobre pesquisas do MIT, inovação e ensino.