p O Centro de Inovação da NanoMedicina relatado em ACS Nano juntamente com o grupo do Prof. Yu Matsumoto de Otorrinolaringologia e Cirurgia de Cabeça e Pescoço e o grupo do Prof. Horacio Cabral do Departamento de Bioengenharia da Universidade de Tóquio que a eficácia das nanomicelas poliméricas com diferentes perfis de ativação de fármacos depende do nível de expressão de c-Myc, um dos principais proto-oncogenes, foi desenvolvido. p Sabe-se que o c-Myc está envolvido na proliferação de células cancerosas e na angiogênese e altera o ciclo celular, suprime a diferenciação celular normal, e promove a metástase do câncer. É um proto-oncogene típico que regula muitos genes relacionados a fatores de crescimento e é conhecido por estar envolvido no desenvolvimento de muitos tipos de câncer, como a translocação cromossômica no linfoma de Burkitt. Portanto, A pesquisa de descoberta de drogas está sendo conduzida em todo o mundo como uma droga anticâncer que visa esse fator de transcrição que pode atacar diretamente as células-tronco cancerosas. Contudo, uma vez que a letalidade embrionária ocorre em camundongos knockout para c-Myc, c-Myc é considerado um gene essencial para células vivas, e a entrega seletiva aos tecidos cancerosos é uma chave importante para o desenvolvimento de seus inibidores. Além do mais, O c-Myc também é conhecido como um fator necessário para a indução inicial de células iPS. No futuro, pode-se esperar que essa inibição seja aplicada como uma tecnologia que também pode ser usada para suprimir a carcinogênese derivada de células iPS.

p Neste estudo, JQ1H, que é um análogo estrutural de JQ1H, um inibidor indireto típico de c-Myc, foi encapsulado dentro de nano-micelas funcionais, e sua eficácia foi avaliada. JQ1 se liga a uma proteína de bromodomínio chamada BRD4, que está envolvida na ativação da RNA polimerase II regulando a expressão de c-Myc, para inibir fortemente este fluxo. Como resultado, a atividade da RNA polimerase é enfraquecida e a expressão de c-Myc é regulada negativamente. Embora JQ1 fosse esperado como uma droga epigenômica promissora devido à sua forte inibição da expressão gênica, tem uma meia-vida extremamente curta in vivo devido à sua rápida excreção renal e rápida depuração após a administração. Adicionalmente, JQ1 é quase insolúvel em água. Essas propriedades do JQ1 tornaram-se grandes questões para desenvolvê-lo como uma droga eficaz. As nanomicelas poliméricas desenvolvidas até agora no Centro de Inovação de Nanomedicina (iCONM), para terapia anticâncer, demonstraram (1) estabilização de drogas encapsuladas, (2) supressão da excreção renal, (3) Acúmulo tumoral mediado por EPR (entrega seletiva de drogas a tecidos cancerígenos), e (4) liberação do fármaco com base na acidose tumoral. Desta vez, confirmamos uma boa atividade antitumoral em camundongos transplantados com câncer de língua, melanoma e câncer pancreático usando nano-micelas equipadas com JQ1.

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p As nanomicelas contendo JQ1H vazam para o tecido tumoral a partir dos vasos sanguíneos após a administração sistêmica devido ao chamado efeito EPR. Os tecidos tumorais são ricos em ácido láctico devido à sua glicólise aumentada e são mais ácidos do que os tecidos normais. Nesse trabalho, dois tipos de nano-micela foram preparados; um em que JQ1H hidrofóbico foi ligado a um polímero de bloco anfifílico composto de bloco de polietilenoglicol hidrofílico e bloco de poli-aminoácido hidrofóbico usando ligante 3-aminopropionaldeído (aldeído alifático) e a outra micela em que JQ1H foi ligado com polímero via p-aminometilbenzaldeído ( ligante aldeído aromático). Um polímero em bloco anfifílico foi sintetizado e usado como material de base para nanomicelas. Quando ele foi auto-montado em água em uma estrutura micelar e administrado a camundongos com câncer, atividade antitumoral foi alcançada.

p Quando o ligante é um aldeído alifático ou quando é um aldeído aromático, o padrão de liberação da droga difere muito depende da acidez. O primeiro libera a droga rapidamente, e o último libera a droga lentamente. Portanto, o primeiro nano-medicina foi denominado FR-JQ1H / m e o último foi denominado SR-JQ1H / m. A atividade antitumoral dessas nano-micelas difere muito dependendo do nível de expressão de c-Myc. Enquanto, FR-JQ1H / m é mais eficaz para tumores com alta expressão de c-Myc, SR-JQ1H / m é mais eficaz para tumores com baixa expressão de c-Myc.

p No futuro, acreditamos que a seleção de nano-micelas de acordo com o nível de expressão dos biomarcadores será um passo importante para a realização da medicina personalizada e dos hospitais internos.