p Pesquisadores do Instituto de Física e Tecnologia de Moscou e seus colegas do Instituto de Química Bioorgânica Shemyakin-Ovchinnikov e do Instituto de Física Geral Prokhorov da Academia Russa de Ciências desenvolveram uma tecnologia inovadora para resolver um problema fundamental que impediu a introdução de novos medicamentos em prática clínica por décadas. A nova solução prolonga a circulação sanguínea para praticamente qualquer nanomedicina, aumentando a sua eficácia terapêutica. O estudo dos pesquisadores russos foi publicado em Nature Biomedical Engineering e destaque na seção Notícias e Visualizações da revista. p O desenvolvimento da química médica desde o final do século 19 levou à transição da medicina tradicional para drogas com fórmulas químicas estritamente definidas. Apesar de ter cerca de 150 anos, esse paradigma ainda é a base da maioria absoluta dos medicamentos modernos. Suas moléculas ativas tendem a desempenhar uma função simples:ativar ou desativar um determinado receptor.

p Contudo, desde os anos 1970, muitos laboratórios têm buscado medicamentos de última geração que implementariam múltiplas ações complexas simultaneamente, por exemplo, identificar células cancerosas por meio de uma série de pistas bioquímicas, sinalizando a localização do tumor para o médico, e subsequentemente destruindo todas as células malignas por meio de toxinas e aquecimento.

p Uma vez que uma molécula não pode realizar todas essas funções, uma estrutura supramolecular maior, ou uma nanopartícula, É necessário. Contudo, apesar da enorme variedade de nanomateriais desenvolvidos até hoje, apenas os mais simples, com funções altamente específicas, chegaram à prática clínica. O principal problema do uso de nanopartículas terapêuticas tem a ver com a incrível eficiência do sistema imunológico. Ao longo de milênios, a evolução aperfeiçoou a capacidade do corpo humano de eliminar entidades estrangeiras nanométricas, de vírus a partículas de fumaça.

p Quando administrado em doses razoáveis, a maioria das nanopartículas artificiais é eliminada da corrente sanguínea pelo sistema imunológico em meros minutos ou mesmo segundos. Isso significa que não importa o quão sofisticadas as drogas são, a maior parte da dose nem mesmo terá a chance de entrar em contato com o alvo, mas afetará tecidos saudáveis, geralmente de forma tóxica.

p Em seu artigo recente, uma equipe de pesquisadores russos liderada por Maxim Nikitin, que dirige o Laboratório de Nanobiotecnologia no MIPT, propôs uma tecnologia universal inovadora que prolonga significativamente a circulação sanguínea e aumenta a eficiência terapêutica de diversos nanoagentes sem a necessidade de sua modificação.

p A tecnologia explora o fato de que o sistema imunológico continuamente elimina o antigo, glóbulos vermelhos "expirados" - cerca de 1% ao dia em humanos - da corrente sanguínea. "Nossa hipótese é que se intensificássemos um pouco esse processo natural, poderíamos enganar o sistema imunológico. Enquanto se ocupa em limpar os glóbulos vermelhos, menos atenção é dada à depuração das nanopartículas terapêuticas. Mais importante, queríamos distrair o sistema imunológico da maneira mais suave, idealmente por meio dos mecanismos inatos do corpo, em vez de substâncias artificiais, "Maxim Nikitin disse.

p A equipe encontrou uma solução elegante, que envolveu a injeção de anticorpos específicos para os glóbulos vermelhos em camundongos. Essas moléculas formam a base do sistema imunológico dos mamíferos. Eles reconhecem as entidades que precisam ser removidas do corpo, neste caso, RBCs. A hipótese provou estar certa, e uma pequena dose de anticorpos - 1,25 miligramas por quilograma de peso corporal - revelou-se muito eficaz, estendendo a circulação sanguínea de nanopartículas dezenas de vezes. A compensação foi muito moderada, com os camundongos exibindo uma queda de apenas 5% nos níveis de hemácias, que é metade do que se qualifica como anemia.

p Os pesquisadores descobriram que sua abordagem, chamado de citobloqueio do sistema fagocitário mononuclear, foi universalmente aplicável a todas as nanopartículas. Ele prolongou os tempos de circulação de minúsculos pontos quânticos medindo apenas 8 nanômetros, partículas de 100 nanômetros em escala média, e os grandes de tamanho mícron, bem como os nanoagentes mais avançados aprovados para uso em humanos, lipossomas "furtivos" revestidos com polímero disfarçados sob um revestimento de polietilenoglicol altamente inerte para se esconder do sistema imunológico. Ao mesmo tempo, o citobloqueio não prejudica a capacidade do corpo de afastar bactérias (micropartículas naturais) na corrente sanguínea, tanto em pequenas doses quanto no caso de sepse.

p Existe uma ampla gama de aplicações de nanopartículas possibilitadas pela nova tecnologia. Em uma série de experimentos em ratos, os pesquisadores alcançaram uma melhora dramática na chamada entrega ativa de nanoagentes às células.

p Envolve nanopartículas equipadas com uma molécula especial para reconhecer as células-alvo. Um exemplo seria usar o anticorpo contra o receptor CD4 que identifica as células T. A distribuição de drogas a essas células seria útil para o tratamento de doenças autoimunes e outras doenças. A indução de um citobloqueio em camundongos produziu um aumento no tempo de circulação das nanopartículas dos habituais três a cinco minutos para mais de uma hora. Sem o citobloqueio, a liberação foi muito rápida, e nenhuma ligação da célula alvo poderia ser alcançada, mas depois do citobloqueio, os agentes mostraram eficiência de direcionamento excepcionalmente alta em paridade com a alcançada in vitro. O experimento destaca o enorme potencial da nova tecnologia, não apenas para melhorar o desempenho de agentes nanométricos, mas para habilitar aqueles anteriormente completamente ineficientes in vivo.

p A equipe passou a demonstrar a aplicabilidade de sua tecnologia na terapia do câncer, com o cytoblockade permitindo uma entrega até 23 vezes mais eficiente guiada magneticamente de nanopartículas ao tumor. Esta técnica de entrega usa um campo magnético para guiar, focar e reter agentes magnéticos dentro de um tumor para reduzir a toxicidade sistêmica. Essa entrega está disponível para nanopartículas, mas não para moléculas. O estudo relata uma terapia eficaz do melanoma usando lipossomas carregados com magnetita e o medicamento quimioterápico doxorrubicina, que eram completamente ineficazes sem o uso de anticorpos contra os glóbulos vermelhos. A entrega magnética melhorada foi mostrada para cinco tipos de tumores de natureza diferente, incluindo melanoma e câncer de mama.

p "Observamos uma entrega melhorada de nanoagentes com cada tipo de câncer para os quais realizamos experimentos. É particularmente importante que o método funcione em células tumorais humanas introduzidas em camundongos, "disse o co-autor do estudo, Ivan Zelepukin, um pesquisador júnior no RAS Institute of Bioorganic Chemistry e MIPT.

p Notavelmente, a nova tecnologia permitiu uma melhoria terapêutica para um agente lipossomal comercialmente disponível e aprovado para uso em humanos. Isso significa que o citobloqueio abre novas oportunidades terapêuticas ao mesmo tempo que aprimora os tratamentos existentes.

p Os autores do artigo mencionam que o desempenho aprimorado das nanopartículas está intimamente relacionado ao prolongamento do tempo de circulação do sangue. Essa correlação poderia ser estabelecida usando um método altamente sensível de quantificação de partículas magnéticas desenvolvido pela equipe. Ele permite detectar a cinética de eliminação de partículas da corrente sanguínea de uma forma não invasiva, ou seja, sem tirar sangue.

p "Esse método fez mais do que nos permitir fazer medições em tempo real do conteúdo de partículas na corrente sanguínea. Permitiu todo o estudo, porque não teria sido possível medir um número tão grande de perfis cinéticos de nanopartículas usando qualquer outro método existente em um tempo razoável, "disse Petr Nikitin, co-autor do estudo e chefe do Laboratório de Biofotônica do Instituto de Física Geral da RAS.

p A tecnologia recém-desenvolvida é especialmente promissora em termos de tradução para uso clínico, porque os anticorpos anti-D, que se ligam aos glóbulos vermelhos RhD-positivos, há muito foram aprovados para o tratamento da trombocitopenia imune e a prevenção da doença de rhesus. Portanto, a avaliação da nova tecnologia em humanos pode começar em um futuro próximo com os medicamentos já aprovados.

p "Não há dúvida de que a ação combinada dos nanomedicamentos com os anticorpos anti-D existentes ou anti-RBC aprimorados da próxima geração deve ser examinada em testes clínicos rigorosos. No entanto, nos sentimos muito otimistas sobre esta tecnologia e suas aplicações para doenças graves que requerem a administração de medicamentos direcionada, incluindo câncer, "Maxim Nikitin acrescentou." Agora que este complexo estudo de sete anos foi publicado, faremos todos os esforços para traduzi-lo na prática clínica. Por esta razão, procuramos colaboradores e colegas ativos interessados ​​em integrar a equipa. ”

p Uma vez que a tecnologia de cytoblockade é universal em termos de nanoagentes compatíveis e não requer sua modificação, tem o potencial de se tornar substancialmente mais produtivo do que a PEGilação, que foi desenvolvido nos anos 70 e desde então deu origem a uma indústria multibilionária de drogas de "circulação prolongada", com dezenas de medicamentos aprovados clinicamente.

p Os autores acreditam que a tecnologia proposta pode abrir portas para o uso in vivo dos nanoagentes mais avançados com o foco principal na funcionalidade, em vez de características furtivas. Novos nanomateriais biomédicos fabricados de acordo com as ideias mais progressistas da ciência dos materiais podem ser instantaneamente introduzidos na pesquisa de ciências biológicas in vivo e, então, rapidamente aperfeiçoados para uso clínico.