p Uma nova abordagem traz a esperança de novas opções terapêuticas para suprimir a influenza sazonal e a gripe aviária. Com base em uma casca vazia e, portanto, não infecciosa de um vírus fago, pesquisadores de Berlim desenvolveram um capsídeo de fago quimicamente modificado que sufoca os vírus da gripe. p Sítios de ligação perfeitamente ajustados fazem com que os vírus influenza sejam envolvidos pelos capsídeos do fago de tal forma que é praticamente impossível para eles infectarem as células do pulmão. Este fenômeno foi comprovado em ensaios pré-clínicos usando tecido pulmonar humano. Pesquisadores do Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP), Freie Universität Berlin, Technische Universität Berlin (TU), Humboldt-Universität (HU), o Instituto Robert Koch (RKI) e a Charité-Universitätsmedizin Berlin relatam que os resultados também estão sendo usados ​​para a investigação imediata do coronavírus. As descobertas já foram publicadas em Nature Nanotechnology .

p Os vírus da gripe ainda são altamente perigosos. A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que a gripe é responsável por até 650, 000 mortes por ano em todo o mundo. Os medicamentos antivirais atuais são apenas parcialmente eficazes porque atacam o vírus da gripe depois que as células pulmonares foram infectadas. Seria desejável - e muito mais eficaz - prevenir a infecção em primeiro lugar.

p Isso é exatamente o que a nova abordagem de Berlim promete. O capsídeo do fago, desenvolvido por uma equipe multidisciplinar de pesquisadores, envolve os vírus da gripe tão perfeitamente que eles não podem mais infectar as células. "Testes pré-clínicos mostram que somos capazes de tornar inofensivos os vírus da gripe sazonal e da gripe aviária com nossa casca de fago quimicamente modificada, "explicou o Professor Dr. Christian Hackenberger, Chefe do Departamento de Biologia Química no Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) e Leibniz Humboldt Professor de Biologia Química no HU Berlin. “É um grande sucesso que oferece perspectivas inteiramente novas para o desenvolvimento de medicamentos antivirais inovadores”.

p Várias ligações se encaixam como velcro

p O novo inibidor faz uso de receptores trivalentes na superfície do vírus influenza, referido como proteína hemaglutinina, que se ligam a moléculas de açúcar (ácidos siálicos) nas superfícies das células do tecido pulmonar. No caso de infecção, vírus se prendem à vítima - neste caso, células pulmonares - como um velcro. O princípio básico é que essas interações ocorrem devido a ligações múltiplas, em vez de ligações simples.

p Foi a estrutura da superfície dos vírus da gripe que inspirou os pesquisadores a fazer a seguinte pergunta inicial há mais de seis anos:Não seria possível desenvolver um inibidor que se liga a receptores trivalentes com um encaixe perfeito? simulando a superfície das células do tecido pulmonar?

p Eles descobriram que isso é realmente possível com a ajuda de um habitante intestinal inofensivo:O fago Q-beta tem as propriedades de superfície ideais e é perfeitamente adequado para equipá-lo com ligantes - neste caso, moléculas de açúcar - como "isca". Uma concha de fago vazia faz o trabalho perfeitamente. "Nossa molécula de suporte multivalente não é infecciosa, e compreende 180 proteínas idênticas que estão espaçadas exatamente como os receptores trivalentes da hemaglutinina na superfície do vírus, "explicou o Dr. Daniel Lauster, um ex-Ph.D. aluno do Grupo de Biofísica Molecular (HU) e agora pós-doutorado na Freie Universität Berlin. "Portanto, tem as condições iniciais ideais para enganar o vírus da gripe - ou, para ser mais preciso, para anexar a ele com um ajuste espacial perfeito. Em outras palavras, usamos um vírus de fago para desativar o vírus da gripe! "

p Para permitir que o andaime Q-beta cumpra a função desejada, deve primeiro ser modificado quimicamente. Produzido a partir da bactéria E. coli na TU Berlin, O grupo de pesquisa do professor Hackenberger na FMP e HU Berlin usa química sintética para anexar moléculas de açúcar às posições definidas da casca do vírus.

p O vírus é enganado e envolvido

p Vários estudos usando modelos animais e culturas de células provaram que a estrutura esférica adequadamente modificada possui uma força de ligação considerável e potencial de inibição. O estudo também permitiu ao Instituto Robert Koch examinar o potencial antiviral dos capsídeos do fago contra muitas cepas atuais do vírus da gripe, e até mesmo contra os vírus da gripe aviária. Seu potencial terapêutico já foi comprovado no tecido pulmonar humano, como colegas pesquisadores do Departamento Médico, Divisão de Infectiologia e Pneumologia, de Charité foram capazes de mostrar:Quando o tecido infectado com o vírus da gripe foi tratado com o capsídeo do fago, os vírus da gripe praticamente não eram mais capazes de se reproduzir.

p Os resultados são apoiados por provas estruturais de cientistas da FU do Centro de Pesquisa de Microscopia Eletrônica (FZEM):A microscopia crioeletrônica de alta resolução e a microscopia crioeletrônica mostram direta e espacialmente que o inibidor encapsula completamente o vírus. Além disso, Modelos matemático-físicos foram usados ​​para simular a interação entre os vírus da gripe e o capsídeo do fago no computador. "Nossos cálculos auxiliados por computador mostram que o inibidor racionalmente projetado de fato se liga à hemaglutinina, e envolve completamente o vírus da gripe, "confirmou a Dra. Susanne Liese do AG Netz da Freie Universität Berlin." Portanto, também foi possível descrever e explicar matematicamente a alta resistência da ligação. "

p O potencial terapêutico requer mais pesquisas

p Essas descobertas devem agora ser acompanhadas por mais estudos pré-clínicos. Ainda não é conhecido, por exemplo, se o capsídeo do fago provoca uma resposta imune em mamíferos. Idealmente, esta resposta pode até aumentar o efeito do inibidor. Contudo, também pode ser o caso de uma resposta imune reduzir a eficácia dos capsídeos do fago no caso de exposição a doses repetidas, ou que os vírus da gripe desenvolvem resistências. E, claro, ainda não foi comprovado que o inibidor também é eficaz em humanos.

p Apesar disso, a aliança de pesquisadores berlinenses está certa de que a abordagem tem um grande potencial. "Nosso desenvolvido racionalmente, tridimensional, O inibidor multivalente aponta para uma nova direção no desenvolvimento de ligantes do vírus influenza estruturalmente adaptáveis. Esta é a primeira conquista desse tipo na pesquisa de multivalência, "enfatizou o professor Hackenberger. O químico acredita que esta abordagem, que é biodegradável, não tóxico e não imunogênico em estudos de cultura de células, pode, em princípio, também ser aplicado a outros vírus, e possivelmente também para bactérias. É evidente que os autores consideram a aplicação de sua abordagem ao coronavírus atual como um de seus novos desafios. A ideia é desenvolver uma droga que evite que os coronavírus se liguem às células hospedeiras localizadas na garganta e subsequentes vias aéreas, prevenindo assim a infecção.