p Uma equipe de pesquisa conjunta da Rússia e do Reino Unido demonstrou a possibilidade de desenvolver um novo tipo de drogas antineoplásicas com base em nanoMIPs, ou "anticorpos de plástico". NanoMIPs são polímeros sintéticos que podem funcionar como anticorpos, ligar-se seletivamente a proteínas-alvo na superfície das células cancerosas. Essa abordagem pode levar a uma mudança de paradigma no desenvolvimento de novos métodos de tratamento do câncer. A pesquisa foi realizada por uma equipe internacional da Universidade de Leicester, University College London, o Instituto de Citologia da Academia Russa de Ciências, e o Instituto de Física e Tecnologia de Moscou. Os resultados do estudo foram publicados em Nano Letras . p As principais desvantagens da maioria dos medicamentos anticâncer são sua baixa especificidade e os efeitos colaterais associados. A quimioterapia convencional tem como alvo todas as células em divisão, sem exceção, assim, tanto as células saudáveis ​​quanto as células cancerosas são afetadas.

p Contudo, os avanços na pesquisa do câncer levaram a uma melhor compreensão dos mecanismos moleculares e dos principais agentes responsáveis ​​pelo desenvolvimento do tumor. Novas descobertas permitiram novos medicamentos antineoplásicos que podem distinguir entre células saudáveis ​​e cancerosas, agindo em alvos moleculares específicos.

p Como as células nos tumores sofrem divisão rápida, eles contam com um suprimento constante de substâncias que estimulam o crescimento e a proliferação celular. Essas substâncias, conhecidos como fatores de crescimento, vêm de fora da célula, e podem ser identificados por proteínas receptoras correspondentes na superfície celular. Esses fatores externos ativam a sinalização intracelular, estimular a proliferação de células cancerosas. Descobriu-se que as proteínas receptoras na superfície celular são frequentemente superexpressas, ou seja, sintetizado em excesso - em vários tumores sólidos.

p Nas últimas duas décadas, drogas terapêuticas que atuam sobre os fatores de crescimento foram desenvolvidas e testadas clinicamente. Os novos medicamentos suprimem a ligação dos fatores de crescimento aos receptores, e afetam diretamente sua atividade enzimática. Não é surpreendente que o desenvolvimento de novas drogas sintéticas contra esse tipo de alvo seja uma área promissora da farmacologia molecular, atraindo a atenção de pesquisadores em todo o mundo.

p O grupo de pesquisa internacional liderado pelo professor Nickolai Barlev, o chefe do Laboratório de Regulamentação de Sinalização Celular do MIPT, mostrou que é possível desenvolver uma nova classe de medicamentos antineoplásicos com base em um tipo de partículas chamadas polímeros com impressão molecular nanométrica (nanoMIPs). Os NanoMIPs são uma alternativa de polímero sintético aos anticorpos com uma estrutura 3-D que permite que eles se liguem apenas a um determinado fragmento de uma proteína alvo. Isso garante sua alta especificidade. Ao contrário dos anticorpos, Os nanoMIPs também podem transportar agentes anticâncer adicionais. Em sua pesquisa, os autores provaram pela primeira vez que é possível sintetizar nanoMIPs capazes de se ligar seletivamente às sequências de aminoácidos de suas proteínas-alvo. O estudo também demonstrou o potencial de aplicação de nanoMIP na distribuição de medicamentos direcionados (figura 2).

p Os NanoMIPs são sintetizados na presença de uma proteína alvo, que deixa uma "marca" na nanopartícula. Este processo é chamado de impressão, e pode ser comparado à fundição em molde - o produto final assume a forma do molde original. Através deste processo, Os nanoMIPs adquirem a capacidade de reconhecer seletivamente a molécula alvo e se ligar a ela.

p O alvo utilizado pelos autores do estudo é o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). Esta proteína é superexpressada em muitos tipos de tumores associados ao colo-retal, pulmão, câncer de cérebro e de mama, incluindo sua forma mais agressiva, câncer de mama triplo-negativo. Por esta razão, O EGFR serviu como um dos primeiros alvos para medicamentos antineoplásicos baseados em anticorpos.

p A equipe trabalhou com nanopartículas obtidas usando uma abordagem de impressão dupla contra duas moléculas-alvo:uma droga citotóxica chamada doxorrubicina e um epítopo linear de EGFR. (Um epítopo é a parte de uma molécula alvo que é reconhecida pelo anticorpo que se liga a ela.) Portanto, o produto final se liga ao EGFR e entrega a terapêutica às células cancerosas.

p "Embora sejam eficientes no uso clínico, medicamentos baseados em anticorpos são difíceis de projetar e caros de produzir. Tumores com superexpressão de EGFR são tratados com sucesso com anticorpos monoclonais específicos direcionados a este receptor (cetuximabe, ou Erbitux). Contudo, porque a droga é instável, novas doses de anticorpos devem ser administradas durante todo o período de tratamento. E o custo total de um curso de terapia pode chegar a US $ 100, 000. Alternativas de anticorpos sintéticos, como nanoMIPs, não tem essas limitações. Além disso, ao contrário das biomoléculas, sua estabilidade não depende da temperatura e da acidez, o que significa que eles têm uma gama muito mais ampla de aplicações potenciais. Esperando ansiosamente, eles poderiam expandir a gama de opções disponíveis para diagnóstico e tratamento de muitas doenças, "diz Barlev, quem é o autor sênior do estudo.

p O que é mais, a síntese de nanoMIPs seletivos não requer necessariamente a impressão de toda a célula. Em vez, apenas uma parte específica precisa ser impressa. Esta pequena parte - um pequeno oligopeptídeo - está ligada a contas de vidro por meio de ligações químicas covalentes. As contas são então misturadas com monômeros de acrilamida e doxorrubicina. Poliacrilamida, ao contrário de seus monômeros, é biologicamente inofensivo, e é usado para produzir lentes de contato gelatinosas, entre outras coisas. Quando a temperatura aumenta, os monômeros começam a polimerizar, formando partículas com 100–200 nanômetros de largura, incorporar doxorrubicina, e carregam uma impressão molecular da proteína alvo. Monômeros não reagidos e nanopartículas não específicas são eluídos, enquanto os "anticorpos plásticos" sintetizados permanecem ligados às contas de vidro (figura 3).

p "Pela primeira vez, nós produzimos nanoMIPs polifuncionais capazes de reconhecimento seletivo de proteína alvo e adequados para entrega de drogas específicas. Isso costumava ser impossível, porque a tecnologia disponível para síntese de nanoMIP não nos permitiu padronizar as condições em que as partículas foram obtidas, portanto, a eficiência do produto final era imprevisível. Resolvemos esse problema usando a síntese em fase sólida. Nosso próximo objetivo é criar nanoMIPs ferromagnéticos, o que expandiria consideravelmente o potencial diagnóstico e terapêutico de nossos 'anticorpos plásticos, '"Barlev diz.

p Os resultados do estudo também revelaram toxicidade moderada e específica das nanopartículas contra células tumorais. Notavelmente, a toxicidade foi inteiramente devido à incorporação de doxorrubicina durante o processo de polimerização, como as nanopartículas de controle, que não continha o medicamento anticâncer, não teve nenhum efeito nas células. Além disso, quando nanoMIPs terapêuticos foram administrados, as células desenvolveram múltiplas quebras de DNA, que são uma reação característica ao efeito da doxorrubicina. Finalmente, a ligação dos "anticorpos plásticos" ao EGFR levou a uma diminuição na densidade dos receptores na superfície celular.

p Os potenciais efeitos terapêuticos dos nanoMIPs para o tratamento de tumores dependentes de EGFR são, em última análise, atribuíveis a três fatores:o efeito citotóxico direto da droga antineoplásica entregue à célula, o mascaramento do receptor do ligante, e a redução da concentração de EGFR na superfície celular. Experimentos in vitro bem-sucedidos sugerem que os nanoMIPs são promissores como veículos para a entrega direcionada de drogas e exigem mais pesquisas.