Glioblastoma multiforme, um tipo de tumor cerebral, é um dos cânceres mais difíceis de tratar. Apenas alguns medicamentos são aprovados para tratar o glioblastoma, e a expectativa de vida mediana para pacientes diagnosticados com a doença é de menos de 15 meses.

Os pesquisadores do MIT desenvolveram agora uma nova nanopartícula de entrega de drogas que pode oferecer uma maneira melhor de tratar o glioblastoma. As partículas, que carregam duas drogas diferentes, são projetados para que possam cruzar facilmente a barreira hematoencefálica e se ligar diretamente às células tumorais. Uma droga danifica o DNA das células tumorais, enquanto o outro interfere nos sistemas que as células normalmente usam para reparar esses danos.

Em um estudo com ratos, os pesquisadores mostraram que as partículas podem encolher os tumores e impedir que eles voltem a crescer.

"O que é único aqui é que não somos apenas capazes de usar este mecanismo para atravessar a barreira hematoencefálica e direcionar tumores de forma muito eficaz, estamos usando para fornecer esta combinação única de medicamentos, "diz Paula Hammond, um David H. Koch Professor em Engenharia, o chefe do Departamento de Engenharia Química do MIT, e membro do Koch Institute for Integrative Cancer Research do MIT.

Hammond e Scott Floyd, um ex-investigador clínico do Koch Institute que agora é professor associado de radiação oncológica na Duke University School of Medicine, são os autores seniores do artigo, que aparece em Nature Communications . O autor principal do artigo é Fred Lam, um cientista de pesquisa do Koch Institute.

Visando o cérebro

As nanopartículas usadas neste estudo são baseadas em partículas originalmente projetadas por Hammond e o ex-aluno de graduação do MIT Stephen Morton, que também é autor do novo artigo. Essas gotículas esféricas, conhecidos como lipossomas, pode carregar uma droga em seu núcleo e a outra em sua camada externa gordurosa.

Para adaptar as partículas para tratar tumores cerebrais, os pesquisadores tiveram que encontrar uma maneira de fazê-los atravessar a barreira hematoencefálica, que separa o cérebro da circulação do sangue e impede que grandes moléculas entrem no cérebro.

Os pesquisadores descobriram que se eles revestissem os lipossomas com uma proteína chamada transferrina, as partículas podiam atravessar a barreira hematoencefálica com pouca dificuldade. Além disso, a transferrina também se liga a proteínas encontradas na superfície das células tumorais, permitindo que as partículas se acumulem diretamente no local do tumor, evitando células cerebrais saudáveis.

Essa abordagem direcionada permite a entrega de grandes doses de drogas quimioterápicas que podem ter efeitos colaterais indesejados se injetadas em todo o corpo. Temozolomida, que geralmente é o primeiro medicamento de quimioterapia administrado a pacientes com glioblastoma, pode causar hematomas, náusea, e fraqueza, entre outros efeitos colaterais.

Com base no trabalho anterior de Floyd e Yaffe sobre a resposta a danos no DNA de tumores, os pesquisadores embalaram a temozolomida no núcleo interno dos lipossomas, e na camada externa eles incorporaram uma droga experimental chamada inibidor de bromodomínio. Acredita-se que os inibidores do bromodomínio interfiram na capacidade das células de reparar danos ao DNA. Ao combinar essas duas drogas, os pesquisadores criaram um golpe duplo que primeiro interrompe os mecanismos de reparo de DNA das células tumorais, em seguida, lança um ataque ao DNA das células enquanto suas defesas estão baixas.

Os pesquisadores testaram as nanopartículas em camundongos com tumores de glioblastoma e mostraram que, após as nanopartículas atingirem o local do tumor, a camada externa das partículas se degrada, liberando o inibidor de bromodomínio JQ-1. Cerca de 24 horas depois, a temozolomida é liberada do núcleo da partícula.

Os experimentos dos pesquisadores revelaram que as nanopartículas de entrega de drogas revestidas com transferrina eram muito mais eficazes na redução de tumores do que as nanopartículas não revestidas ou temozolomida e JQ-1 injetadas na corrente sanguínea por conta própria. Os ratos tratados com as nanopartículas revestidas com transferrina sobreviveram duas vezes mais que os ratos que receberam outros tratamentos.

"Este é mais um exemplo em que a combinação da entrega de nanopartículas com drogas envolvendo a resposta ao dano ao DNA pode ser usada com sucesso para tratar o câncer, "diz Michael Yaffe, um David H. Koch Professor de Ciências e membro do Koch Institute, que também é autor do artigo.

Novas terapias

Nos estudos com ratos, os pesquisadores descobriram que os animais tratados com as nanopartículas direcionadas sofreram muito menos danos às células do sangue e outros tecidos normalmente danificados pela temozolomida. As partículas também são revestidas com um polímero chamado polietilenoglicol (PEG), que ajuda a proteger as partículas de serem detectadas e destruídas pelo sistema imunológico. O PEG e todos os outros componentes dos lipossomas já são aprovados pela FDA para uso em humanos.

"Nosso objetivo era ter algo que pudesse ser facilmente traduzido, usando simples, componentes sintéticos já aprovados no lipossoma, "Lam diz." Este foi realmente um estudo de prova de conceito [mostrando] que podemos entregar novas terapias de combinação usando um sistema de nanopartículas direcionado através da barreira hematoencefálica. "

JQ-1, o inibidor de bromodomínio usado neste estudo, provavelmente não seria adequado para uso humano porque sua meia-vida é muito curta, mas outros inibidores do bromodomínio estão agora em ensaios clínicos.

Os pesquisadores prevêem que este tipo de entrega de nanopartículas também pode ser usado com outros medicamentos contra o câncer, incluindo muitos que nunca foram testados contra o glioblastoma porque não conseguiam atravessar a barreira hematoencefálica.

"Porque há uma lista tão curta de drogas que podemos usar em tumores cerebrais, um veículo que nos permitisse usar alguns dos regimes de quimioterapia mais comuns em tumores cerebrais seria uma verdadeira virada de jogo, "Floyd diz." Talvez pudéssemos encontrar eficácia para mais quimioterapias padrão se pudéssemos apenas levá-los ao lugar certo trabalhando ao redor da barreira hematoencefálica com uma ferramenta como esta. "