p Inspirado por minúsculas partículas que transportam o colesterol pelo corpo, Os engenheiros químicos do MIT desenvolveram nanopartículas que podem fornecer fragmentos de material genético que desativam os genes causadores de doenças. p Esta abordagem, conhecido como interferência de RNA (RNAi), é uma grande promessa para o tratamento do câncer e outras doenças. Contudo, entrega de RNA suficiente para tratar o tecido doente, ao mesmo tempo em que evita efeitos colaterais no resto do corpo, provou ser difícil.

p As novas partículas MIT, que encerram fitas curtas de RNA dentro de uma esfera de moléculas gordurosas e proteínas, silenciar genes alvo no fígado de forma mais eficiente do que qualquer sistema de entrega anterior, os pesquisadores descobriram em um estudo com ratos.

p "O que estamos entusiasmados é como é necessário apenas uma pequena quantidade de RNA para causar o knockdown do gene em todo o fígado. O efeito é específico para o fígado - não temos efeito em outros tecidos onde você não quer, "diz Daniel Anderson, o Samuel A. Goldblith Professor Associado de Engenharia Química e membro do Koch Institute for Integrative Cancer Research do MIT.

p Anderson é o autor sênior de um artigo que descreve as partículas no Proceedings of the National Academy of Sciences na semana de 10 de fevereiro. Robert Langer, o professor do David H. Koch Institute no MIT, também é um autor.

p A equipe de pesquisa, que incluiu cientistas da Alnylam Pharmaceuticals, também descobriram que as nanopartículas podem silenciar poderosamente os genes em primatas não humanos. A tecnologia foi licenciada para uma empresa para desenvolvimento comercial.

p Inspiração natural

p A interferência de RNA é um fenômeno de ocorrência natural que os cientistas têm tentado explorar desde sua descoberta em 1998. Fragmentos de RNA conhecidos como RNA de interferência curto (siRNA) desligam genes específicos dentro das células vivas, destruindo as moléculas de RNA mensageiro que carregam as instruções do DNA para o resto da célula.

p Os cientistas esperam que esta abordagem possa oferecer novos tratamentos para doenças causadas por mutações únicas, como a doença de Huntington, ou câncer, bloqueando genes mutantes que promovem o comportamento cancerígeno. Contudo, desenvolver terapias de RNAi tem se mostrado desafiador porque é difícil entregar grandes quantidades de siRNA no local certo sem causar efeitos colaterais em outros tecidos ou órgãos.

p Em estudos anteriores, Anderson e Langer mostraram que podiam bloquear vários genes com pequenas doses de siRNA, envolvendo o RNA em moléculas semelhantes a gordura chamadas lipidoides. Em seu último trabalho, os pesquisadores começaram a melhorar essas partículas, tornando-os mais eficientes, mais seletivo, e mais seguro, disse Yizhou Dong, pós-doutorado no Koch Institute e principal autor do artigo.

p "Queríamos muito desenvolver materiais para uso clínico no futuro, "ele diz." Esse é o nosso objetivo final para o material a ser alcançado. "

p A inspiração do design para as novas partículas veio do mundo natural - especificamente, pequenas partículas conhecidas como lipoproteínas, que transportam colesterol e outras moléculas de gordura por todo o corpo.

p Como nanopartículas de lipoproteína, as novas partículas de lipopeptídeo da equipe do MIT são esferas cujas membranas externas são compostas por longas cadeias com uma cauda lipídica gordurosa voltada para a partícula. Nas novas partículas, o chefe da corrente, que fica voltado para fora, é um aminoácido (os blocos de construção das proteínas). Fios de siRNA são transportados dentro da esfera, rodeado por mais moléculas de lipopeptídeo. Moléculas de colesterol embutidas na membrana e um revestimento externo do polímero PEG ajudam a estabilizar a estrutura.

p Os pesquisadores ajustaram as propriedades químicas das partículas, que determinam seu comportamento, variando os aminoácidos incluídos nas partículas. Existem 21 aminoácidos encontrados em organismos multicelulares; os pesquisadores criaram cerca de 60 partículas de lipopeptídeos, cada um contendo um aminoácido diferente ligado a um dos três grupos químicos - um acrilato, um aldeído, ou um epóxido. Esses grupos também contribuem para o comportamento das partículas.

p David Putnam, um professor associado de engenharia biomédica na Cornell University, diz que está impressionado com a abordagem da equipe para simular como o corpo transporta moléculas de gordura com partículas de lipoproteína.

p "Eles sequestraram essa máquina e fizeram algo que se parece com as estruturas de lipoproteínas e que transportará siRNA direto para o fígado. Eles estão construindo na Mãe Natureza e tornando-o o mais eficiente possível, "diz Putnam, que não fazia parte da equipe de pesquisa.

p Ataque direcionado

p Os pesquisadores então testaram a capacidade das partículas de desligar o gene de uma proteína de coagulação do sangue chamada Fator VII, que é produzido no fígado por células chamadas hepatócitos. A medição dos níveis do Fator VII na corrente sanguínea revela a eficácia do silenciamento do siRNA.

p Nessa tela inicial, a partícula mais eficiente continha o aminoácido lisina ligado a um epóxido, então os pesquisadores criaram 43 nanopartículas adicionais semelhantes a essa, para mais testes. O melhor desses compostos, conhecido como cKK-E12, alcançou o silenciamento de genes cinco vezes mais eficientemente do que aquele alcançado com qualquer veículo de entrega de siRNA anterior.

p Em um experimento separado, os pesquisadores entregaram siRNA para bloquear um gene supressor de tumor que é expresso em todos os tecidos do corpo. Eles descobriram que a entrega de siRNA era muito específica para o fígado, que deve minimizar o risco de efeitos colaterais fora do alvo.

p "Isso é importante porque não queremos que o material silencie todos os alvos no corpo humano, "Dong diz." Se quisermos tratar pacientes com doença hepática, queremos apenas silenciar alvos no fígado, não outros tipos de células. "

p Em testes em primatas não humanos, os pesquisadores descobriram que as partículas poderiam silenciar efetivamente um gene chamado TTR (transtirretina), que tem sido implicada em doenças, incluindo amiloidose sistêmica senil, polineuropatia amilóide familiar, e cardiomiopatia amilóide familiar.

p A equipe do MIT agora está tentando aprender mais sobre como as partículas se comportam e o que acontece com elas quando são injetadas, na esperança de melhorar ainda mais o desempenho das partículas. Eles também estão trabalhando em nanopartículas que visam outros órgãos além do fígado, o que é mais desafiador porque o fígado é um destino natural para material estranho filtrado do sangue. p Esta história foi republicada por cortesia do MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), um site popular que cobre notícias sobre pesquisas do MIT, inovação e ensino.