Uma equipe de pesquisadores e clínicos liderada pelo California Institute of Technology (Caltech) publicou a primeira prova de que uma nanopartícula direcionada - usada como uma terapêutica experimental e injetada diretamente na corrente sanguínea de um paciente - pode trafegar para os tumores, entregar pequenos RNAs interferentes de fita dupla (siRNAs), e desligar um importante gene do câncer usando um mecanismo conhecido como RNA de interferência (RNAi). Além disso, a equipe forneceu a primeira demonstração de que este novo tipo de terapia, infundido na corrente sanguínea, pode chegar a tumores humanos de uma forma dependente da dose - ou seja, um maior número de nanopartículas enviadas para o corpo leva a um maior número de nanopartículas nas células tumorais.

Esses resultados, publicado na edição online antecipada de 21 de março da revista Natureza , demonstrar a viabilidade do uso de nanopartículas e terapêuticas baseadas em RNAi em pacientes, e abrir a porta para futuras terapêuticas "revolucionárias" que atacam o câncer e outras doenças no nível genético, diz Mark Davis, o professor Warren e Katharine Schlinger de Engenharia Química na Caltech, e o líder da equipe de pesquisa.

A descoberta da interferência de RNA, o mecanismo pelo qual fitas duplas de genes de silêncio de RNA, ganhou aos pesquisadores Andrew Fire e Craig Mello o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2006. Os cientistas relataram pela primeira vez a descoberta deste novo mecanismo em vermes em 1998 Natureza papel. Desde então, o potencial desse tipo de inibição de gene para levar a novas terapias para doenças como o câncer tem sido muito elogiado.

"RNAi é uma nova forma de interromper a produção de proteínas, "diz Davis. O que o torna uma ferramenta potencialmente poderosa, ele adiciona, é o fato de que seu alvo não é uma proteína. As áreas vulneráveis ​​de uma proteína podem estar escondidas em suas dobras tridimensionais, tornando difícil para muitas terapêuticas alcançá-los. Em contraste, A interferência de RNA tem como alvo o RNA mensageiro (mRNA) que codifica a informação necessária para fazer uma proteína em primeiro lugar.

"Em princípio, "diz Davis, "isso significa que cada proteína agora pode ser drogada porque sua inibição é realizada pela destruição do mRNA. E podemos ir atrás dos mRNAs de uma forma bem planejada, dados todos os dados genômicos que estão e estarão disponíveis."

Ainda, tem havido numerosos obstáculos potenciais para a aplicação da tecnologia de RNAi como terapia em humanos. Um dos mais problemáticos foi encontrar uma maneira de transportar a terapêutica, que são constituídos por siRNAs frágeis, nas células tumorais após injeção direta na corrente sanguínea. Davis, Contudo, teve uma solução. Mesmo antes da descoberta do RNAi, ele e sua equipe começaram a trabalhar em maneiras de entregar ácidos nucléicos às células por meio de administração sistêmica. Eles eventualmente criaram um sistema de quatro componentes - apresentando um polímero único - que pode se automontar em um alvo, nanopartículas contendo siRNA. O sistema de entrega de siRNA está em desenvolvimento clínico pela Calando Pharmaceuticals, Inc., uma empresa de nanobiotecnologia sediada em Pasadena.

"Essas nanopartículas são capazes de levar os siRNAs para o local-alvo dentro do corpo, ", diz Davis. Assim que atingirem seu objetivo, neste caso, as células cancerosas dentro dos tumores - as nanopartículas entram nas células e liberam os siRNAs.

Os resultados científicos descritos no Natureza papel são de um ensaio clínico de Fase I dessas nanopartículas, que começou a tratar pacientes em maio de 2008. Os ensaios de Fase I são, por definição, testes de segurança; a ideia é ver se e em que nível a droga ou outra terapia se torna prejudicial ou tóxica. Esses testes também podem fornecer uma prova de conceito científica em humanos - que é exatamente o que está sendo relatado no artigo da Nature.

Usando uma nova técnica desenvolvida na Caltech, a equipe foi capaz de detectar e imagens de nanopartículas dentro de células biopsiadas de tumores de vários dos participantes do ensaio. Além disso, Davis e seus colegas foram capazes de mostrar que quanto maior a dose de nanopartículas administrada ao paciente, quanto maior o número de partículas encontradas dentro das células tumorais - o primeiro exemplo desse tipo de resposta dependente da dose usando nanopartículas direcionadas.

Melhor ainda, Davis diz, as evidências mostraram que os siRNAs haviam feito seu trabalho. Nas células tumorais analisadas pelos pesquisadores, o mRNA que codifica a proteína ribonucleotídeo redutase de crescimento celular foi degradado. Esta degradação, por sua vez, levou a uma perda da proteína.

Mais ao ponto, os fragmentos de mRNA encontrados tinham exatamente o comprimento e a sequência que deveriam ter se tivessem sido clivados no local direcionado pelo siRNA, notas Davis. "É a primeira vez que alguém encontra um fragmento de RNA de células de um paciente mostrando que o mRNA foi cortado exatamente na base certa através do mecanismo de RNAi, "ele diz." Isso prova que o mecanismo de RNAi pode acontecer usando siRNA em um ser humano.

"Existem muitos alvos de câncer que podem ser bloqueados de forma eficiente em laboratório usando siRNA, mas bloqueá-los na clínica tem sido evasivo, "diz Antoni Ribas, professor associado de medicina e cirurgia no Jonsson Comprehensive Cancer Center da UCLA. "Isso ocorre porque muitos desses alvos não são passíveis de serem bloqueados por medicamentos anticâncer tradicionalmente projetados. Esta pesquisa fornece a primeira evidência de que o que funciona no laboratório pode ajudar os pacientes no futuro pela entrega específica de siRNA usando nanopartículas direcionadas. Podemos começar a pensar em como atingir o que não pode ser segmentado. "

"Embora esses dados sejam muito iniciais e mais pesquisas sejam necessárias, este é um estudo promissor de um novo agente de câncer, e estamos orgulhosos de nossa contribuição para o desenvolvimento clínico inicial de siRNA para o tratamento do câncer, "diz Anthony Tolcher, diretor de pesquisa clínica da South Texas Accelerated Research Therapeutics (START).

"Dados promissores dos ensaios clínicos validam nossos anos de pesquisa na City of Hope sobre a ribonucleotídeo redutase como um alvo para novas terapias genéticas para o câncer, "acrescenta o co-autor Yun Yen, diretor associado de pesquisa translacional da City of Hope. "Estamos vendo pela primeira vez a utilidade do siRNA como terapia contra o câncer e como a nanotecnologia pode ter como alvo específico as células cancerosas."

O ensaio de Fase I - patrocinado pela Calando Pharmaceuticals - está ocorrendo no START e no Jonsson Comprehensive Cancer Center da UCLA, e os resultados clínicos do ensaio serão apresentados posteriormente. "Pelo menos, provamos que o mecanismo de RNAi pode ser usado em humanos para terapia e que a entrega direcionada de siRNA permite a administração sistêmica, "Davis diz." É um momento muito emocionante. "