Uma nova molécula antifúngica, desenvolvida a partir do ajuste da estrutura do proeminente medicamento antifúngico Anfotericina B, tem o potencial de aproveitar o poder do medicamento contra infecções fúngicas e, ao mesmo tempo, eliminar sua toxicidade, disseram pesquisadores da Universidade de Illinois Urbana-Champaign e colaboradores da Universidade de Relatório Wisconsin-Madison na revista Nature .



A anfotericina B, uma pequena molécula natural produzida por bactérias, é um medicamento usado como último recurso para tratar infecções fúngicas. Embora o AmB seja excelente em matar fungos, ele é reservado como última linha de defesa porque também é tóxico para o paciente humano – principalmente para os rins.

“As infecções fúngicas são uma crise de saúde pública que só está piorando. E têm o potencial, infelizmente, de surgir e ter um impacto exponencial, mais ou menos como o COVID-19. Então, vamos pegar uma das ferramentas poderosas que a natureza desenvolveu para combater fungos e transformá-los em um aliado poderoso", disse o líder da pesquisa, Dr. Martin D. Burke, professor de química de Illinois, professor do Carle Illinois College of Medicine e também médico.

“Este trabalho é uma demonstração de que, ao aprofundar-se na ciência fundamental, é possível tirar uma vantagem de mil milhões de anos da natureza e transformá-la em algo que, esperançosamente, terá um grande impacto na saúde humana”, disse Burke.

O grupo de Burke passou anos explorando o AmB na esperança de criar um derivado que pudesse matar fungos sem causar danos aos seres humanos.

Em estudos anteriores, eles desenvolveram e alavancaram uma abordagem baseada em blocos de construção para a síntese molecular e se uniram a um grupo especializado em ferramentas de imagem molecular chamada ressonância magnética nuclear de estado sólido, liderado pelo professor Chad Rienstra da Universidade de Wisconsin-Madison. Juntas, as equipes descobriram o mecanismo da droga:o AmB mata os fungos agindo como uma esponja para extrair o ergosterol das células fúngicas.

No novo trabalho, o grupo de Burke trabalhou novamente com o grupo de Rienstra para descobrir que o AmB mata de forma semelhante as células renais humanas ao extrair o colesterol, o esterol mais comum nas pessoas. Os pesquisadores também resolveram a estrutura em nível atômico das esponjas AmB quando ligadas ao ergosterol e ao colesterol.

"Os modelos de resolução atômica foram realmente a chave para ampliar e identificar essas diferenças muito sutis nas interações de ligação entre AmB e cada um desses esteróis", disse Corinne Soutar, estudante de pós-graduação de Illinois, coautora do artigo.

“Usando essas informações estruturais juntamente com estudos funcionais e computacionais, alcançamos um avanço significativo na compreensão de como o AmB funciona como um potente medicamento fungicida”, disse Rienstra. “Isso forneceu os insights para modificar o AmB e ajustar suas propriedades de ligação, reduzindo sua interação com o colesterol e, assim, reduzindo a toxicidade”.

Munida das informações dos estudos de RMN, a equipe de Illinois começou a sintetizar e testar derivados com pequenas alterações na região que se liga ao ergosterol e ao colesterol, ao mesmo tempo que aumentava a cinética do processo de remoção do ergosterol para manter a eficácia.

Habilitados por colaboradores e instalações do Instituto Carl R. Woese de Biologia Genômica e pelo professor de medicina clínica veterinária da U. of I., Dr. Timothy Fan, os pesquisadores testaram os derivados mais promissores - primeiro com ensaios in vitro, avaliando rapidamente a eficácia em matar fungos; em seguida, passando para culturas de células e, eventualmente, ratos vivos, avaliando a toxicidade.

Uma molécula, batizada de AM-2-19, se destacou das demais.

“Esta molécula poupa os rins, é evasiva em termos de resistência e tem eficácia de amplo espectro”, disse o pesquisador de pós-doutorado Arun Maji, co-autor do artigo. "Testamos esta molécula contra mais de 500 espécies diferentes de patógenos clinicamente relevantes em quatro locais diferentes. E esta molécula nos surpreendeu completamente ao imitar ou superar a eficácia dos atuais medicamentos antifúngicos clinicamente disponíveis."

Os pesquisadores testaram o AM-2-19 em células do sangue e dos rins humanos para detectar toxicidade. Eles também testaram o AM-2-19 em modelos de camundongos com três infecções fúngicas comuns e persistentes e observaram alta eficácia.

“Durante minhas rotações médicas, chamamos o AmB de ‘anfo-terrível’, por causa de quão difícil era para os pacientes”, disse Burke. “Dissociar a eficácia da toxicidade transforma 'anfo-terrível' em 'anfo-fantástico'. Estamos muito entusiasmados com o potencial que estamos vendo, embora sejam necessários estudos clínicos para ver se esse potencial se traduz nas pessoas”.

Como um primeiro passo em direção à aplicação clínica, o AM-2-19 foi licenciado para a Sfunga Therapeutics e recentemente entrou em ensaios clínicos de Fase 1.

Mais informações: Martin Burke, O ajuste da cinética de extração de esterol produz um antifúngico de polieno que poupa os rins, Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06710-4. www.nature.com/articles/s41586-023-06710-4
Informações do diário: Natureza

Fornecido pela Universidade de Illinois em Urbana-Champaign