Pequenas moléculas chamadas imunomoduladores podem ajudar a criar vacinas mais eficazes e imunoterapias mais fortes para tratar o câncer.



Mas encontrar as moléculas que instigam a resposta imunológica correta é difícil – o número de pequenas moléculas semelhantes a medicamentos foi estimado em 10 ⁶⁰ , muito maior que o número de estrelas no universo visível.

Numa potencial inovação no campo do design de vacinas, a aprendizagem automática orientou a descoberta de novas moléculas que melhoram a via imunitária e encontrou uma pequena molécula específica que poderia superar os melhores imunomoduladores do mercado. Os resultados foram publicados na revista Chemical Science.

“Usamos métodos de inteligência artificial para guiar a busca em um enorme espaço químico”, disse o professor Aaron Esser-Kahn, coautor do artigo que liderou os experimentos. "Ao fazer isso, encontramos moléculas com desempenho de nível recorde que nenhum ser humano teria sugerido que tentássemos. Estamos entusiasmados em compartilhar o projeto para este processo."

“O aprendizado de máquina é muito usado no projeto de medicamentos, mas não parece ter sido usado anteriormente dessa maneira para a descoberta de imunomoduladores”, disse o professor Andrew Ferguson, que liderou o aprendizado de máquina. "É um bom exemplo de transferência de ferramentas de um campo para outro."

Aprendizado de máquina para rastrear moléculas

Os imunomoduladores funcionam alterando a atividade de sinalização das vias imunológicas inatas no corpo. Em particular, a via do NF-κB desempenha um papel na inflamação e na ativação imunológica, enquanto a via do IRF é essencial na resposta antiviral.

No início deste ano, a equipe do PME conduziu uma triagem de alto rendimento que analisou 40.000 combinações de moléculas para ver se alguma delas afetava essas vias. Eles então testaram os principais candidatos, descobrindo que quando essas moléculas foram adicionadas aos adjuvantes – ingredientes que ajudam a aumentar a resposta imunológica nas vacinas – as moléculas aumentaram a resposta dos anticorpos e reduziram a inflamação.

Para encontrar mais candidatos, a equipe usou esses resultados combinados com uma biblioteca de quase 140.000 pequenas moléculas disponíveis comercialmente para guiar um processo computacional e experimental iterativo.

O estudante de graduação Yifeng (Oliver) Tang usou uma técnica de aprendizado de máquina chamada aprendizado ativo, que combina exploração e aproveitamento para navegar com eficiência na triagem experimental através do espaço molecular. Esta abordagem aprende com os dados coletados anteriormente e encontra moléculas potenciais de alto desempenho para serem testadas experimentalmente, ao mesmo tempo que aponta áreas que foram subexploradas e podem conter alguns candidatos valiosos.

O processo foi iterativo; o modelo apontou bons candidatos em potencial ou áreas nas quais precisava de mais informações, e a equipe conduziu uma análise de alto rendimento dessas moléculas e, em seguida, devolveu os dados ao algoritmo de aprendizado ativo.

Moléculas que superam as demais

Após quatro ciclos – e finalmente amostrando apenas cerca de 2% da biblioteca – a equipe encontrou pequenas moléculas de alto desempenho que nunca haviam sido encontradas antes. Esses candidatos de alto desempenho melhoraram a atividade do NF-κB em 110%, elevaram a atividade do IRF em 83% e suprimiram a atividade do NF-κB em 128%.

Uma molécula induziu um aumento de três vezes na produção de IFN-β quando administrada com o que é chamado de agonista STING (estimulador de genes de interferon). Os agonistas de STING promovem respostas imunológicas mais fortes nos tumores e são um tratamento promissor para o câncer.

“O desafio do STING é que você não consegue obter atividade imunológica suficiente no tumor ou tem atividade fora do alvo”, disse Esser-Kahn. "A molécula que encontramos superou as melhores moléculas publicadas em 20 por cento."

Eles também encontraram vários “generalistas” – imunomoduladores capazes de modificar vias quando co-administrados com agonistas, substâncias químicas que ativam receptores celulares para produzir uma resposta biológica. Estas pequenas moléculas poderiam, em última análise, ser utilizadas em vacinas de forma mais ampla.

“Esses generalistas poderiam ser bons em todas as vacinas e, portanto, poderiam ser mais fáceis de trazer ao mercado”, disse Ferguson. "Isso é muito emocionante, que uma molécula possa desempenhar um papel multifacetado."

Para compreender melhor as moléculas encontradas pelo aprendizado de máquina, a equipe também identificou características químicas comuns das moléculas que promoviam comportamentos desejáveis. "Isso nos permite focar em moléculas que possuem essas características, ou projetar racionalmente novas moléculas com esses grupos químicos", disse Ferguson.

A equipe espera continuar esse processo para procurar mais moléculas e espera que outros profissionais da área compartilhem conjuntos de dados para tornar a busca ainda mais frutífera. Eles esperam rastrear moléculas para atividades imunológicas mais específicas, como a ativação de certas células T, ou encontrar uma combinação de moléculas que lhes proporcione melhor controle da resposta imunológica.

“Em última análise, queremos encontrar moléculas que possam tratar doenças”, disse Esser-Kahn.

Uma equipe da Escola Pritzker de Engenharia Molecular (PME) da Universidade de Chicago abordou o problema usando aprendizado de máquina para orientar a triagem experimental de alto rendimento deste vasto espaço de pesquisa.

Mais informações: Yifeng Tang et al, Descoberta baseada em dados de imunomoduladores inatos por meio de triagem de alto rendimento guiada por aprendizado de máquina, Chemical Science (2023). DOI:10.1039/D3SC03613H
Informações do diário: Ciência Química

Fornecido pela Universidade de Chicago