Pessoas com dor crónica são frequentemente dependentes de medicamentos da classe dos opiáceos, com efeitos secundários por vezes consideráveis. Assim, nos últimos anos, a procura de alternativas mais seguras tem sido o foco da descoberta de novos medicamentos.



Como parte de um estudo internacional liderado pela MedUni Vienna, foi desenvolvida uma molécula semelhante aos opióides que, tal como demonstrado em modelos animais, pode aliviar eficazmente a dor, mas com menos efeitos secundários indesejáveis. Os pesquisadores desenvolveram um fluxo de trabalho assistido por computador que possui um enorme potencial para melhorar a busca por substâncias semelhantes a medicamentos e, portanto, terapias medicamentosas. O estudo foi publicado recentemente na Nature Communications .

Os medicamentos prescritos opioides que são frequentemente utilizados em analgésicos podem levar à dependência de drogas com consequências graves, incluindo depressão respiratória, que é potencialmente letal, em particular quando o opioide é sobredosado ou utilizado em combinação com sedativos (como álcool ou medicamentos para dormir). A equipe de pesquisa internacional liderada por Christian Gruber com o primeiro autor Edin Muratspahić, do Instituto de Farmacologia da MedUni Viena, concentrou-se no desenvolvimento de novas possibilidades para encontrar remédios alternativos para a dor.

Os analgésicos opioides, como o fentanil ou a morfina, atuam principalmente no chamado receptor µ-opioide no cérebro, que está associado aos efeitos colaterais graves. Portanto, os pesquisadores da Áustria, da Austrália e dos EUA decidiram encontrar candidatos a medicamentos que se ligassem a um receptor relacionado, o chamado receptor κ-opioide, outro receptor importante para a regulação da dor no corpo humano.

Novos caminhos para o desenvolvimento de medicamentos

Para projetar especificamente compostos químicos que tenham alta afinidade com seu alvo medicamentoso, os pesquisadores usaram um novo método de design auxiliado por computador. A abordagem de design "de novo" tem sido agora usada para gerar compostos que têm como alvo a família de receptores acoplados à proteína G (abrev. GPCR), que constitui um dos mais importantes alvos farmacológicos de medicamentos para terapêutica aprovada.

Usando uma combinação de design "de novo", análises farmacológicas e estruturais, apenas quatro compostos tiveram que ser sintetizados e validados experimentalmente para finalmente identificar uma molécula semelhante a um medicamento promissor:DNCP-β-NalA(1) ("De novo circular peptídeo-β-naloxamina").

Como exemplificou o estudo, este composto semelhante ao opioide recentemente desenvolvido teve um forte efeito no alívio da dor em modelos animais, sem desencadear sintomas indesejados associados, como sedação ou disforia. Através da ativação direcionada de vias de sinalização celular individuais do receptor κ-opióide, este candidato a medicamento promete melhor tolerabilidade com uma redução simultânea dos efeitos colaterais.

“No decorrer do nosso estudo, desenvolvemos um fluxo de trabalho que facilita a descoberta e o desenvolvimento de novos analgésicos”, afirma o líder do estudo, Christian Gruber, destacando o escopo do trabalho de pesquisa.

O processo de design "de novo" oferece uma enorme melhoria em relação aos métodos existentes de descoberta de medicamentos comumente usados ​​na pesquisa farmacêutica, como biblioteca virtual baseada em estrutura ou triagens de alto rendimento baseadas em moléculas. Como o receptor κ-opioide é um GPCR prototípico, o método poderá ser aplicado, no futuro, para o desenvolvimento de melhores medicamentos com efeitos colaterais reduzidos para outros GPCRs que são importantes no tratamento, por exemplo, de doenças cardiovasculares, metabólicas ou mentais. doenças.

O potencial das moléculas atualmente descobertas como terapêutica para a dor terá de ser investigado e confirmado em estudos posteriores. "Mesmo que seja bem sucedido, poderá levar vários anos até que estes sejam aprovados para uso clínico. Ainda assim, a nossa descoberta deverá dar esperança a muitos pacientes que sofrem de dor crónica", diz Gruber.

Mais informações: Edin Muratspahić et al, Design e validação estrutural de ligantes conjugados de peptídeo-droga do receptor kappa-opioide, Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-43718-w
Informações do diário: Comunicações da Natureza

Fornecido pela Universidade Médica de Viena