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    O uso da metabolômica para avaliar a segurança de produtos químicos pode reduzir o uso de ratos de laboratório
    O mapeamento das 8 substâncias de teste para o banco de dados MetaMap®Tox demonstra que as três categorias MoA estão apenas moderadamente separadas no espaço de resposta metabolômica (biológica). Os resultados mostram gráficos de pontuações de PCA bootstrap para ratos fêmeas e b machos usando dados metabolômicos históricos do MetaMap®Tox para 29 substâncias (incluindo as 8 substâncias de teste de anel), cada uma em duas doses, e abrangendo 8 MoAs conhecidos (mais nenhum tratamento como um controle negativo). Os dados metabolômicos de entrada foram inicializados para gerar 100 pseudo-amostras por tratamento (para dados históricos e novos estudos) que foram divididas em 70 amostras de treinamento e 30 amostras de teste; o modelo PCA foi calculado no conjunto de treinamento (apenas dados históricos, não mostrados) e então usado para prever as 30 amostras de teste por tratamento (para dados históricos e novos estudos). Os dados históricos são mostrados em cinza (para todas as 29 substâncias) para denotar o espaço de resposta biológica, e as 8 substâncias de teste no ensaio em anel são coloridas para representar as três categorias MoA (ouro:anemia, verde:atividade do receptor de andrógeno, azul:peroxissoma proliferador). Os dados metabolômicos de entrada são representados por estrelas e os dados de teste inicializados por círculos. Crédito:Arquivos de Toxicologia (2024). DOI:10.1007/s00204-024-03680-y

    Os cientistas descobriram uma forma mais robusta de agrupar produtos químicos e utilizar a comparação por interpolação de dados toxicológicos para cumprir os requisitos regulamentares, o que poderia reduzir significativamente os testes em animais.



    A segurança dos produtos químicos é levada extremamente a sério pelos reguladores e, como tal, a indústria deve cumprir determinados critérios se estiver a tentar obter a aprovação de um novo produto químico para utilização; muitas vezes isso é feito testando os produtos químicos em ratos.

    O agrupamento e a comparação por interpolação são uma abordagem aprovada pela UE que permite que novos produtos químicos que sejam estruturalmente semelhantes a outros produtos químicos já aprovados tenham as mesmas informações toxicológicas copiadas para aprovação para serem colocados no mercado. Mas este processo não é fiável e a maioria dos novos agrupamentos químicos e submissões de métodos comparativos por interpolação são rejeitados pela Agência Europeia dos Produtos Químicos (ECHA).

    Mas agora um método que utiliza metabolômica, publicado em Archives in Toxicology , pode ser a chave para tornar o processo de agrupamento por interpolação mais eficaz.

    O estudo é do consórcio MATCHING, liderado pela Universidade de Birmingham, em parceria com a BASF, BASF Metabolome Solutions, ECHA, Imperial College London, Syngenta, Vrije Universiteit Amsterdam e a Agência de Proteção Ambiental dos EUA.

    Mark Viant, professor de metabolômica da Universidade de Birmingham, disse:"Os produtos químicos se enquadram em três categorias de medicamentos, pesticidas e produtos químicos industriais, e estamos expostos a alguns deles todos os dias de nossas vidas. Os produtos químicos industriais não se destinam ao uso direto. exposição aos seres humanos ou ao ambiente, mas inevitavelmente isso acontecerá, por isso a informação toxicológica deve ser precisa, em vez de apenas medir a semelhança estrutural dos produtos químicos para formar grupos, descobrimos que, ao utilizar a metabolómica para medir as respostas biológicas dos produtos químicos. , podemos tornar o agrupamento e a leitura mais confiáveis."

    Para ver se a metabolómica seria mais eficaz, seis laboratórios internacionais conduziram a mesma experiência. Todos os pesquisadores receberam amostras de plasma comuns de ratos que foram testados com oito produtos químicos. As equipes não sabiam quais eram os produtos químicos e tiveram que agrupá-los corretamente usando a metabolômica.

    Os cientistas procuraram biomarcadores metabólicos diagnósticos, que fornecem uma imagem detalhada da saúde do rato. Ao usar uma “abordagem de espingarda” como a metabolômica, os cientistas poderiam medir milhares de marcadores, como aminoácidos e lipídios, usando espectrometria de massa. Isso ajudou os laboratórios a agrupar os oito produtos químicos em dois grupos de três e um de dois produtos químicos.

    Todos os resultados foram então enviados à Agência Europeia dos Produtos Químicos, que os compilou antes de as conclusões serem divulgadas a todo o consórcio. Os cinco laboratórios cujos dados passaram pelo controle de qualidade descobriram o mesmo agrupamento. Esta é a primeira vez que o uso da metabolômica para agrupamento se comprovou ser um método reprodutível.

    Katherine Santizo, do Cefic-LRI, explica:"Este é um grande passo em frente para melhorar a abordagem existente de agrupamento e comparação por interpolação. O fato de cinco laboratórios de países diferentes terem obtido resultados iguais e corretos ao usar métodos e instrumentos diferentes, seus próprios procedimentos e análises estatísticas mostram que a metabolômica é um método confiável."

    Esta é uma boa notícia para a eliminação progressiva dos testes em ratos, uma vez que o objectivo do agrupamento e da comparação por interpolação é reduzir o número de produtos químicos que devem ser testados em ratos. Mas, devido à elevada percentagem de produtos químicos que são actualmente rejeitados, nem sempre é esse o caso.

    O professor Viant explicou:"Em primeiro lugar, os ratos não são um bom modelo para humanos e a reprodutibilidade dos testes em ratos não é grande. Além disso, os testes de toxicidade para apenas um produto químico podem exigir mais de 1.000 ratos. Com dezenas de milhares de produtos químicos que exigem testes na Europa e, embora nem todos exijam o mesmo nível de testes, muitos deles acabarão por ser testados em ratos. Mesmo sem as considerações éticas, este é um processo dispendioso e lento. abordagem de agrupamento e comparação por leitura mais robusta usando metabolômica, o número de ratos de laboratório testados poderia ser drasticamente reduzido."

    Tomasz Sobanski, Líder da Equipa de Métodos Alternativos na Unidade de Avaliação Computacional e Métodos Alternativos da ECHA, afirmou:"A necessidade de demonstrar a fiabilidade da metabolómica foi identificada pela primeira vez durante um dos nossos workshops em 2016. Estamos muito impressionados com os resultados deste estudo. pesquisa, e acreditamos que eles irão melhorar o agrupamento e a comparação por interpolação. Esperamos que os aprendizados desta pesquisa sejam incluídos em novas orientações para a indústria química, para permitir que os laboratórios comerciais forneçam esses serviços amplamente.

    "Para mim, pessoalmente, este é um exemplo modelo de como os desafios regulatórios podem ser enfrentados através do conhecimento, da ciência e da colaboração. Esta conquista foi possível porque os reguladores foram capazes de comunicar claramente as suas necessidades, a comunidade científica quis abordá-las e a indústria foi dispostos a apoiar. Acredito que, em última análise, esta investigação nos ajudará a proteger melhor a saúde e o ambiente, evitando simultaneamente testes desnecessários em animais."

    Mais informações: Mark R. Viant et al, Demonstrando a confiabilidade do agrupamento químico baseado em metabolômica in vivo:rumo às melhores práticas, Arquivos de Toxicologia (2024). DOI:10.1007/s00204-024-03680-y
    Fornecido pela Universidade de Birmingham



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