Helicases são enzimas que desenrolam DNA e RNA. Eles são fundamentais para a vida celular, estão implicados em vários tipos de câncer e infecções – e, infelizmente, são extraordinariamente difíceis de combater com medicamentos.



Agora, novas pesquisas fornecem uma plataforma poderosa para projetar inibidores covalentes adaptados para atingir helicases. O artigo, publicado no Journal of the American Chemical Society , descreve como os pesquisadores usaram esta nova plataforma inovadora para projetar moléculas que visam as helicases envolvidas no COVID e em certos tipos de câncer.

“Dados estruturais e bioquímicos de alta resolução por si só não são suficientes para encontrar locais drogáveis ​​em enzimas conformacionalmente dinâmicas, como as helicases”, diz Tarun Kapoor, da Universidade Rockefeller. “Nossa abordagem pode identificar esses locais e também fornecer pontos de partida químicos para o desenvolvimento de medicamentos direcionados às helicases”.

Dificuldades mecânicas

Máquinas moleculares complexas que atravessam cadeias de DNA e RNA, as helicases, devem iniciar o processo de desvendamento que prepara a informação genética para processos como replicação ou transcrição. Mas quando as helicases se tornam desonestas, podem promover o crescimento de alguns tipos de cancro. Ao mesmo tempo, as helicases também são cruciais para a replicação viral e a proliferação bacteriana. Conclui-se que diferentes medicamentos direcionados a essas enzimas podem tratar certos tipos de câncer ou interromper o desenvolvimento de infecções.

“As helicases são alvos muito importantes neste momento”, diz o autor principal Jared Ramsey, um estudante de pós-graduação no laboratório Kapoor. “Os medicamentos que inibem as helicases são de grande interesse para a comunidade científica e podem ser aproveitados como tratamentos novos e eficazes”.

Os inibidores da helicase, entretanto, são difíceis de encontrar. Ao testar milhares de pequenas moléculas, as empresas farmacêuticas ocasionalmente encontraram métodos para interromper uma ou outra helicase, mas essas ocorrências provaram ser raras. “O mesmo aconteceu em nosso laboratório”, diz Ramsey. “Não fomos capazes de identificar inibidores de helicase usando abordagens típicas, como triagem de alto rendimento”.

Ramsey, Kapoor e colegas questionaram-se se pequenas moléculas eletrofílicas poderiam ser usadas para explorar os pontos fracos de uma helicase, estimulando silenciosamente a enzima em busca de potenciais locais de ligação suscetíveis a drogas.

Central para esta ideia é o conceito de covalência, onde os candidatos a inibidores se ligam irreversivelmente ao alvo da helicase, possivelmente contornando complicações da natureza dinâmica e fluida destas enzimas. Para tanto, a equipe selecionou duas moléculas inócuas e direcionou os chamados fragmentos scout para uma helicase do SARS-CoV-2.

Assim que encontraram prováveis ​​locais de ligação na helicase, eles promoveram os batedores a soldados. “Tivemos apenas que pegar uma molécula eletrofílica minimamente elaborada, identificar onde ela se liga com espectrometria de massa e, em seguida, usar a química medicinal para modificá-la e rastrear algumas versões para obter um inibidor potente e específico”, diz Ramsey.

A equipe também demonstrou que fragmentos de reconhecimento poderiam ser ajustados para desativar duas helicases específicas, BLM e WRN, que estão implicadas na Síndrome de Bloom e na Síndrome de Werner, respectivamente, bem como em vários tipos de câncer. Embora não se espere que as descobertas publicadas se traduzam imediatamente em medicamentos que tratem a COVID ou o câncer, elas servem como um valioso ponto de partida para que os desenvolvedores de medicamentos criem alvos de helicase sob medida.

“Nossas descobertas mostram como a plataforma que desenvolvemos poderia acelerar o trabalho em outros laboratórios”, diz Ramsey. "Adotamos uma abordagem científica básica e é assim que muitas descobertas úteis são descobertas. Isso representa um problema desafiador e nos dá um ponto de partida sólido."

Mais informações: Jared R. Ramsey et al, Usando uma abordagem baseada em "fragmento Scout" de primeira função para desenvolver inibidores covalentes alostéricos de mecanoenzimas de helicase conformacionalmente dinâmicas, Journal of the American Chemical Society (2023). DOI:10.1021/jacs.3c10581
Fornecido pela Universidade Rockefeller