Um método simples e robusto para adicionar moléculas funcionais a peptídeos

Uma cicloadição de três componentes específica N-terminal [3+2] prossegue sem afetar os resíduos de lisina altamente reativos. Esta reação foi aplicada com sucesso a polipeptídeos de até 26 resíduos. Crédito:Angewandte Chemie Edição Internacional (2024). DOI:10.1002/anie.202320012

Peptídeos são filamentos curtos de aminoácidos que são cada vez mais utilizados terapeuticamente, como biomateriais e como sondas químicas e biológicas. A capacidade de isolar, manipular e rotular peptídeos e proteínas maiores é limitada, entretanto, pela capacidade de anexar de forma confiável moléculas funcionais, como compostos fluorescentes, a peptídeos em locais que não afetarão a estrutura tridimensional e a função do curto fita de aminoácidos.

Os pesquisadores estão mais interessados em adicionar moléculas funcionais ao terminal N, ou ao final de um peptídeo com um grupo amina livre (NH₂ ), de uma cadeia de aminoácidos, a fim de minimizar a interferência de moléculas funcionais com a estrutura e função do peptídeo ligado.

Os métodos anteriores de ligação de moléculas funcionais ao terminal N dos peptídeos eram insuficientes por várias razões:(1) os grupos funcionais seriam liberados do peptídeo em condições fisiológicas humanas, (2) apenas um grupo funcional poderia ser ligado a um peptídeo em um determinado momento. tempo, (3) a ligação de moléculas funcionais aos peptídeos não era uniforme ou (4) as reações simplesmente não eram eficientes.

Para resolver este problema, pesquisadores da Universidade Tohoku e da Universidade Chuo desenvolveram uma reação química única para anexar duas moléculas funcionais distintas ao terminal N de um peptídeo com um aminoácido glicina no terminal N. Os pesquisadores publicaram seu estudo na edição de 28 de janeiro de 2024 da revista Angewandte Chemie International Edition .

"O desafio [na modificação de estruturas peptídicas] reside em alcançar a modificação seletiva do local, particularmente na presença de resíduos de lisina altamente reativos. Nossa abordagem é notável por sua capacidade de funcionalizar exclusivamente o terminal N dos peptídeos, independentemente dos resíduos de lisina, resultando em conjugados estruturalmente uniformes com altos rendimentos.

“Além disso, o protocolo de três componentes facilita a instalação simultânea de duas moléculas funcionais em um peptídeo”, disse Kazuya Kanemoto, autor sênior do artigo e professor assistente da Escola de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas da Universidade de Tohoku, no Japão.

A equipe ligou com sucesso as duas moléculas funcionais distintas ao aminoácido glicina usando um catalisador de cobre em uma reação de três componentes de peptídeos, aldeídos (qualquer composto orgânico com um átomo de carbono que compartilha uma ligação dupla com um átomo de oxigênio, uma ligação simples com um átomo de hidrogênio e uma ligação simples com outro átomo) e maleimidas, moléculas que são importantes blocos de construção nas reações de síntese orgânica.

Notavelmente, a reação é realizada em um único recipiente sob condições suaves, resultando em uma reação muito eficiente com ligações carbono-carbono estáveis entre o terminal N do peptídeo e as moléculas funcionais.

Os aminoácidos lisina, em particular, complicaram a adição de moléculas funcionais ao terminal N dos peptídeos. O grupo funcional dos aminoácidos lisina é um grupo amina que poderia potencialmente competir com o grupo amina presente no terminal N de uma cadeia peptídica. É importante ressaltar que a reação química desenvolvida pela equipe de pesquisa rotula apenas o grupo de peptídeos anime N-terminal, mesmo que um aminoácido lisina, contendo um grupo amina alternativo, esteja presente no peptídeo.

A equipe de pesquisa descobriu que a ligação N-terminal de grupos funcionais a peptídeos poderia ser otimizada para uma variedade de di-, tri- e oligopeptídeos, demonstrando a utilidade potencial da reação na marcação de diversos peptídeos e proteínas potencialmente maiores para purificação, detecção e outros fins. .

Os pesquisadores já estão testando a função de peptídeos que foram modificados por meio de sua nova reação para determinar a adequação do produto final para diversas pesquisas e fins terapêuticos.

"Nossas etapas subsequentes envolvem a avaliação da atividade biológica de peptídeos preparados por esta reação. Além disso, pretendemos estender a aplicação deste protocolo de modificação dupla seletivo de local para peptídeos maiores, como proteínas e anticorpos, mostrando-se promissores para avanços na entrega de medicamentos." disse Kanemoto.

Mais informações: Haruka Machida et al, Modificação dupla específica de N-Terminal de peptídeos através de cicloadição catalisada por cobre [3+2], Angewandte Chemie International Edition (2024). DOI:10.1002/anie.202320012
Fornecido pela Universidade Tohoku

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Química