Nova plataforma de síntese permite síntese e testes rápidos de medicamentos contra o câncer

Esquema demonstrando o fluxo de trabalho do projeto. Crédito:Angewandte Chemie Edição Internacional (2024). DOI:10.1002/anie.202401808

Pesquisadores do Imperial College London desenvolveram uma nova plataforma para a síntese, análise e teste de novos compostos que um dia poderão tratar o câncer. As descobertas foram publicadas na revista Angewandte Chemie International Edition .

A descoberta de novos compostos com propriedades farmacológicas pode ser cara e demorada. Portanto, há um interesse crescente no desenvolvimento de fluxos de trabalho que permitam a rápida síntese e teste de múltiplos compostos em paralelo.

Cientistas imperiais, Professor Ramon Vilar e Dr. Tim Kench do Departamento de Química, desenvolveram um fluxo de trabalho que se concentra em compostos à base de metal que se tornam altamente tóxicos para as células cancerígenas após exposição à luz.

O uso dessa toxicidade ativada pela luz para matar células cancerígenas é conhecido como terapia fotodinâmica (PDT).

Primeiro, os pesquisadores sintetizaram uma grande coleção de compostos à base de irídio. Anexar diferentes fragmentos moleculares a um núcleo central de irídio permitiu aos pesquisadores manipular a estrutura e as propriedades de diferentes compostos.

A equipe então estudou o desempenho desses complexos metálicos usando uma série de testes semiautomáticos, observando até que ponto eles poderiam danificar as células cancerígenas e quais partes da célula eles visavam.

Kench disse:"O objetivo desta plataforma é pegar blocos de construção simples e gerar rapidamente um conjunto diversificado de compostos com propriedades diferentes. Ao combinar essa abordagem com automação, você aumenta a eficiência e a velocidade da descoberta de novos potenciais diagnósticos e compostos terapêuticos."

Iridium para terapia fotodinâmica

Os compostos à base de metais têm sido reconhecidos pela sua ampla gama de propriedades que podem ser vantajosas no desenvolvimento de medicamentos.

O professor Vilar disse:“Observamos especificamente os complexos de irídio devido às suas propriedades únicas que os tornam adequados para a terapia fotodinâmica”.

"Para que um agente seja eficaz na terapia fotodinâmica, ele deve ser completamente atóxico no escuro, mas também muito tóxico quando ativado pela luz", disse o Dr. Kench. “Ao contrário dos medicamentos quimioterápicos tradicionais, esta abordagem permite-nos potencialmente ter um elevado grau de controlo sobre exatamente onde danificamos as células, reduzindo assim os efeitos secundários”.

No entanto, o processo de síntese de novos compostos fototóxicos com o conjunto ideal de propriedades para agentes anticancerígenos pode ser um processo difícil.

“Pode ser muito difícil prever e equilibrar as diferentes características de novos compostos, tais como a sua estabilidade química, como respondem à luz e a sua absorção celular”, disse o Professor Vilar, mostrando como a sua plataforma enfrenta estes desafios.

Automação e modelagem computacional

A nova abordagem utiliza 'síntese combinatória' onde diferentes moléculas simples foram ligadas a um centro de irídio.

A plataforma permite aos pesquisadores montar os fragmentos no núcleo de metal no espaço 3D, quase como anexar blocos de Lego.

Esses compostos podem ser gerados sem quaisquer produtos secundários, o que significa que podem então ser testados usando ensaios químicos e biológicos automatizados sem a necessidade de purificação dispendiosa.

Usando sua plataforma, os autores criaram e testaram uma biblioteca de 72 complexos ao mesmo tempo, investigando fatores que incluem quão bem cada complexo poderia gerar espécies reativas de oxigênio, a tolerabilidade de cada complexo no escuro e sua eficiência ao matar células cancerígenas expostas à luz.

Eles então usaram as informações para projetar uma biblioteca de segunda geração de 18 compostos que apresentavam propriedades anticancerígenas ainda melhores. Ao utilizar robôs de manipulação de líquidos para auxiliar na síntese e nos testes, eles conseguiram reduzir todo esse ciclo de síntese e teste para três dias. Em comparação, a síntese convencional e os métodos de teste podem levar várias semanas para bibliotecas deste tamanho.

Para entender por que alguns complexos eram melhores que outros, os pesquisadores colaboraram com uma equipe do Instituto de Tecnologia de Massachusetts, liderada pela professora Heather Kulik, especializada em análise computacional e aplicações de aprendizado de máquina.

Usando técnicas computacionais, a equipe de pesquisa conseguiu analisar os principais parâmetros eletrônicos dos compostos e correlacioná-los com dados experimentais.

A equipe disse que os próximos passos para sua plataforma seriam expandir a biblioteca existente de compostos e dados e integrar modelos de aprendizado de máquina que possam encontrar padrões entre compostos de alto desempenho. Os modelos podem então sugerir a síntese de novas bibliotecas de novos compostos candidatos.

Mais informações: Timothy Kench et al, A Semi-Automated, High-Throughput Approach for the Synthesis and Identification of Highly Photo-Cytotoxic Iridium Complexes, Angewandte Chemie International Edition (2024). DOI:10.1002/anie.202401808
Informações do diário: Angewandte Chemie Edição Internacional

Fornecido pelo Imperial College London

Engenheiros sinfonizam produção mais limpa de amônia

Um fotocatalisador quimicamente ligado com vagas ricas em oxigênio para melhorar a descontaminação fotocatalítica

Química