Uma equipe de pesquisa da Universidade de Illinois em Urbana-Champaign descobriu uma maneira de produzir uma classe especial de moléculas que poderia abrir as portas para novos medicamentos para tratar doenças atualmente intratáveis.
Abra o armário de remédios da casa e você provavelmente encontrará derivados orgânicos de amônia, chamados aminas. Eles são uma das estruturas mais prevalentes encontradas em medicamentos hoje. Mais de 40% das drogas e candidatos a drogas contêm aminas, e 60% dessas aminas são terciárias, assim chamadas pelos três carbonos que estão ligados a um nitrogênio.

As aminas terciárias são encontradas em alguns dos medicamentos humanos mais impactantes, incluindo antibióticos, medicamentos para câncer de mama e leucemia, analgésicos opióides, anti-histamínicos, anticoagulantes, tratamentos para HIV, medicamentos antienxaqueca e muito mais. Eles aumentam a solubilidade de uma droga e podem desencadear suas principais funções biológicas.

Apesar da prevalência dessa classe especial de moléculas em medicamentos hoje, muito do potencial funcional das aminas terciárias provavelmente permanece inexplorado.

Isso porque o processo tradicional de fabricá-los requer condições específicas e controladas que limitam inerentemente a descoberta de novas aminas terciárias, que poderiam tratar uma ampla gama de doenças atualmente intratáveis.

Agora, uma equipe de pesquisa de Illinois liderada pela professora de química Lycan M. Christina White e os alunos de pós-graduação Siraj Ali, Brenna Budaitis e Devon Fontaine descobriram uma nova reação química, uma reação de acoplamento cruzado de aminação carbono-hidrogênio, que cria uma reação mais rápida, maneira mais simples de fazer aminas terciárias sem as limitações inerentes dos métodos clássicos. Os pesquisadores acreditam que isso também pode ser usado para descobrir novas reações com nitrogênio.

Essa nova reação na caixa de ferramentas do químico transforma o processo tradicional de construção de aminas terciárias - com suas reações químicas clássicas que exigem condições altamente especializadas específicas para cada molécula - em um procedimento que pode ser realizado em condições gerais abertas ao ar e à umidade com potencial para automação.

Como os pesquisadores descrevem em seu artigo publicado recentemente na Science , este novo procedimento usa um catalisador de metal descoberto por seu grupo (Ma-WhiteSOX/paládio) e dois blocos de construção - hidrocarbonetos abundantes (olefinas contendo ligação C-H adjacente) e aminas secundárias - para gerar uma variedade de aminas terciárias.

Isso tem o potencial, explicou White, para os químicos pegarem muitas aminas secundárias diferentes e acoplá-las a muitas olefinas diferentes, as quais você pode comprar ou fazer facilmente.

"E estes são materiais de partida estáveis. Você pode tê-los em recipientes individuais, misturá-los e combiná-los, e usando nosso catalisador fazer muitas combinações diferentes de aminas terciárias", disse White. "A flexibilidade dessa reação facilita o processo de descoberta de drogas de aminas terciárias".

A diferença entre as reações clássicas e essa nova reação para fazer aminas terciárias é como a diferença entre escolher um sanduíche especial de um menu ou criar seu próprio sanduíche a partir de um conjunto diversificado de ingredientes – você tem muito mais flexibilidade em termos de escolhas.

Este sistema altamente flexível para fazer aminas terciárias também é muito prático.

"Você poderia, em princípio, executá-lo em seu fogão", explica White. "Você não precisa lidar com isso com muitas precauções, você pode colocá-lo aberto ao ar e não precisa excluir água. Você só precisa de seus materiais de partida, o catalisador de paládio/SOX e um pouco de calor. deve funcionar do jeito que estamos fazendo no laboratório."

White explicou que quando uma empresa farmacêutica quer fazer aminas terciárias, muitas vezes eles precisam usar procedimentos especializados, mas essa reação permite que você pegue dois materiais iniciais simples, muitas vezes comerciais, e os junte usando o mesmo procedimento.

"Como as condições são tão simples e funcionam para tantas aminas e olefinas diferentes, há um grande potencial para adotar essa reação para automação", disse White.

O principal desafio que a equipe superou nessa descoberta foi resolver um problema de longa data na química de funcionalização C—H:substituir um átomo de hidrogênio na estrutura de carbono de uma molécula por uma amina secundária básica para produzir aminas terciárias diretamente.

Os catalisadores metálicos preferem interagir com aminas básicas em vez das ligações C—H na olefina. A equipe levantou a hipótese de que os sais de amina (sais de amina-BF3 que são fáceis de usar e armazenar) podem impedir essa interação com o catalisador.

Como uma barragem modulando o fluxo de água, o catalisador de paládio/SOX da equipe regula a liberação lenta de aminas dos sais, bem como medeia o acoplamento da amina secundária e do hidrocarboneto para formar o produto de amina terciária.

Apresentando o poder dessa nova reação química, os pesquisadores fizeram 81 aminas terciárias em seu estudo, acoplando uma ampla gama de aminas secundárias complexas e medicinalmente relevantes a muitas olefinas complexas contendo funcionalidade reativa. Isso inclui a funcionalidade que é reativa com aminas secundárias nos processos tradicionais de fabricação de aminas terciárias.

Demonstrando ainda mais o potencial para descobrir novos medicamentos, a equipe de pesquisa também aplicou essa nova reação à síntese eficiente de 12 compostos de medicamentos existentes, incluindo Abilify, um medicamento antipsicótico, Naftin, um antifúngico, bem como 11 derivados de medicamentos complexos , incluindo os antidepressivos, Paxil e Prozac, e o anticoagulante, Plavix.

Além dessa reação ser usada na indústria farmacêutica como uma plataforma para acelerar a descoberta de novas drogas de aminas terciárias, os pesquisadores também acreditam que sua estratégia de liberação lenta controlada por catalisador pode ser usada por outros pesquisadores para descobrir muitas novas reações adicionais com azoto. + Explorar mais

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