Dentro de um determinado tecido ou órgão, as células podem parecer muito semelhantes ou até idênticas. Mas no nível molecular, essas células podem ter pequenas diferenças que levam a grandes variações em suas funções.
Alex K. Shalek, professor associado de química do MIT, aprecia o desafio de descobrir essas pequenas distinções. Em seu laboratório, os pesquisadores desenvolvem e implantam tecnologias como o sequenciamento de RNA de célula única, que permite analisar diferenças nos padrões de expressão gênica e descobrir como cada célula contribui para a função de um tecido.

"O sequenciamento de RNA de célula única é uma maneira incrivelmente poderosa de examinar o que as células estão fazendo em um determinado momento. Observando as associações entre os diferentes mRNAs que as células expressam, podemos identificar características realmente importantes de um tecido - como quais células estão presentes e o que essas células estão tentando fazer", diz Shalek, que também é membro central do Instituto de Engenharia e Ciência Médica do MIT e membro extramuros do Instituto Koch para Pesquisa Integrativa do Câncer, bem como membro do Instituto Ragon de MGH, MIT e Harvard e membro do Broad Institute of Harvard and MIT.

Embora seu trabalho se concentre na identificação de diferenças em pequena escala, ele espera que isso tenha implicações em grande escala, pois busca entender melhor doenças globalmente importantes, como HIV, tuberculose e câncer.

"Muito do que fazemos agora é um trabalho colaborativo global que realmente se concentra na compreensão da base celular e molecular das doenças humanas - em parceria com pessoas em mais de 30 países em seis continentes", diz ele. “Adoro o trabalho fundamental e a precisão possível em sistemas de modelos, mas sempre fui muito motivado para conectar nossa ciência à saúde humana e entender o que está acontecendo em diferentes doenças para que possamos desenvolver melhores prevenções e curas”.

Explorando o mundo físico

Como estudante da Universidade de Columbia, Shalek saltou entre alguns cursos diferentes antes de se decidir pela física química. Ele começou na física porque queria entender as leis fundamentais de como o mundo físico funciona. No entanto, à medida que avançava, ele percebeu que a maioria das oportunidades de pesquisa disponíveis envolvia a detecção de partículas de alta energia, o que não o atraía.

Ele então fez alguns cursos de matemática, mas não sentiu uma conexão real com o material, então mudou para química, onde encontrou um curso que ressoou com ele:mecânica estatística, que envolve o uso de métodos estatísticos para descrever o comportamento de um grande número de átomos ou moléculas.

“Adorei porque me ajudou a entender como todas essas regras que aprendi em física sobre partículas microscópicas realmente se traduziam em coisas macroscópicas no mundo ao meu redor”, diz Shalek.

Dividido sobre o que ele queria fazer depois de se formar na faculdade, ele decidiu ir para a pós-graduação. Na Universidade de Harvard, onde obteve um Ph.D. em física química, acabou trabalhando com Hongkun Park, professor de química e de física. Park, que acabara de ser contratado por seu trabalho de medição das propriedades ópticas e eletrônicas de moléculas únicas e nanomateriais, estava no meio da construção de um novo programa para estudar o cérebro. Especificamente, ele queria encontrar maneiras de fazer medições elétricas de alta precisão de muitos neurônios ao mesmo tempo.

Como o primeiro a se juntar ao novo esforço, Shalek se viu responsável por descobrir como criar modelos computacionais, fabricar dispositivos, escrever software para controlar a eletrônica, analisar os dados e muitas outras coisas que ele não sabia fazer. além de aprender neurobiologia.

"Foi um desafio, para dizer o mínimo. Fiz um curso intensivo sobre como fazer um monte de coisas diferentes", lembra ele. "Foi uma experiência muito humilhante, mas aprendi muito. Ao entrar em vários laboratórios da cidade em Harvard e no MIT, consegui aprender mais rápido. Fiquei muito confortável em aprender novas matérias e resolver problemas difíceis, apoiando-se nos outros e aprendendo com eles."

Seus esforços levaram ao desenvolvimento de várias novas tecnologias, incluindo matrizes de nanofios que poderiam ser usados ​​para registrar a atividade dos neurônios, bem como para injetar moléculas em células individuais sem danificá-las e remover parte do conteúdo das células. Isso se mostrou especialmente útil para estudar células imunes, que geralmente resistem a outros métodos de entrega, como vírus.

Uma abordagem individual

O trabalho de Shalek na pós-graduação estimulou seu interesse em biologia de sistemas, que envolve medir de forma abrangente muitos aspectos de um sistema biológico usando genômica e outras técnicas, depois construir modelos que explicam as medições observadas e, finalmente, testar os modelos em células vivas usando técnicas de perturbação. No entanto, para sua frustração, ele muitas vezes descobriu que, quando tentava testar uma previsão de um modelo, nem todas as células do sistema mostravam o resultado esperado.

"Houve muita variabilidade", diz ele. "Eu via diferenças no nível de mRNAs, ou na expressão ou atividade de proteínas, ou às vezes todas as minhas células não se diferenciavam na mesma coisa."

Ele começou a se perguntar se valeria a pena tentar estudar cada célula individual dentro de um sistema, em vez da abordagem tradicional de fazer o sequenciamento agrupado de seu mRNA. Durante seu pós-doutorado, ele trabalhou com Park e Aviv Regev, professor de biologia do MIT e membro do Broad Institute, para desenvolver tecnologias para sequenciar todo o mRNA encontrado em grandes conjuntos de células individuais. Essas informações podem ser usadas para classificar células em tipos distintos e revelar o estado em que estão em um determinado momento.

Em seu laboratório no MIT, Shalek agora usa melhorias que ajudou a fazer nessa abordagem para analisar muitos tipos de células e tecidos e estudar como suas identidades são moldadas por seus ambientes. Seu trabalho recente incluiu estudos de como o estado das células cancerígenas afeta a resposta à quimioterapia, os alvos celulares do vírus SARS-CoV-2, a análise dos tipos de células envolvidas na lactação e a identificação de células T preparadas para produzir inflamação durante as respostas alérgicas.

Um tema abrangente deste trabalho é como as células mantêm a homeostase, ou o estado estável das condições físicas e químicas dentro dos organismos vivos.

“Sabemos o quão importante é a homeostase porque sabemos que os desequilíbrios podem levar a doenças autoimunes e imunodeficiências, ou ao crescimento de cânceres”, diz Shalek. "Queremos realmente definir em um nível celular, o que é equilíbrio, como você mantém o equilíbrio e como vários fatores ambientais, como exposições a diferentes infecções ou dietas, alteram esse equilíbrio?"

Shalek diz que aprecia as muitas oportunidades que tem de trabalhar com outros pesquisadores no MIT e na área de Boston, além de seus muitos colaboradores internacionais. À medida que seu laboratório trabalha com problemas de doenças humanas, ele se certifica de ajudar a nutrir a próxima geração de cientistas, da mesma forma que recebeu treinamento e orientação como estudante de pós-graduação e pós-doutorado.

"Se você reunir o cérebro coletivo desta comunidade, além de fazer parceria com pessoas de todo o mundo, poderá fazer coisas incríveis", diz Shalek. "Minha experiência me ensinou a importância de apoiar e capacitar cientistas e de tentar elevar a comunidade, que é muito do meu foco. Reconheço que muito do meu sucesso dependeu de pessoas abrindo seus laboratórios e me dando tempo e me apoiando, então tentei pagar isso adiante." + Explorar mais

Novos detalhes por trás da resposta do organismo à tuberculose podem levar a uma vacina mais eficaz

Esta história foi republicada como cortesia do MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), um site popular que cobre notícias sobre pesquisa, inovação e ensino do MIT.