Os pesquisadores obtêm novos insights sobre uma proteína dinâmica direcionada à terapia do câncer
Resumo gráfico. Crédito:Élise Rouleau-Turcotte et al, Molecular Cell (2022). DOI:10.1016/j.molcel.2022.06.011
Novas informações estruturais sobre um alvo enzimático na medicina do câncer podem ajudar no desenvolvimento de inibidores da próxima geração. A enzima, chamada PARP1, detecta danos no DNA e envia um sinal celular para realizar o reparo. A atividade de PARP1 é importante para muitos tipos de câncer, tornando-se um alvo atraente para tratamentos.
Estudos clínicos mostraram que os inibidores de PARP1 podem ser usados como tratamentos antitumorais, trabalhando interrompendo a replicação e o reparo do DNA para matar as células cancerígenas. Mais recentemente, os pesquisadores começaram a explorar se o PARP1 também pode ser usado como alvo em tratamentos para outras doenças, incluindo Alzheimer e Parkinson, onde a redução da hiperatividade do PARP1 pode ajudar as células a sobreviver.
Pela primeira vez, pesquisadores da Université de Montréal e do Institute of Cancer Research no Reino Unido capturaram um "instantâneo" do PARP1 no estado ativo que adota após detectar danos no DNA. A nova pesquisa da equipe, publicada na revista
Molecular Cell , amplia nossa compreensão de como essas enzimas se comportam e abre caminho para a próxima geração de inibidores de PARP1.
Os dados de difração de raios-X que produziram esses insights foram obtidos usando a linha de luz CMCF na Canadian Light Source (CLS) na Universidade de Saskatchewan e a Advanced Light Source nos EUA.
A região do PARP1 que os inibidores atacam é bastante móvel, dificultando a compreensão completa desse alvo móvel, disse o Dr. John Pascal, professor do Departamento de Bioquímica e Medicina Molecular da Université de Montréal e membro dessa equipe de pesquisa.
Certos inibidores envolvem as regiões dinâmicas do PARP1 e podem agir como uma chave inglesa presa em uma roda ou como um batente de porta sob uma porta, ajudando efetivamente a bloquear o PARP1 em danos ao DNA, explicou Pascal. "Este modo de inibição pode melhorar o mecanismo de matar células cancerosas." Em contraste, os inibidores que evitam as regiões dinâmicas e não têm o efeito "porta" podem ser mais adequados para doenças neurodegenerativas, onde a preservação das células é o objetivo e não a morte das células.
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