Assim como o Roadrunner superando Wile E. Coyote, o SARS-CoV-2 (o vírus infeccioso responsável pelo COVID-19) continua em mutação, gerando novas variantes que podem escapar das garras de um sistema imunológico bem treinado ou de um medicamento bem direcionado ou vacina.
Agora, os cientistas da Stanford Medicine descobriram uma maneira de imbuir moléculas imunológicas antes consideradas inúteis com a capacidade de colocar o SARS-CoV-2 em um bloqueio terapêutico do qual não consegue se livrar. Seu método é descrito em um artigo publicado em 8 de setembro na Nature Chemical Biology . O estudo foi liderado pelo biólogo e vacinologista Peter Kim, Ph.D.

Duas coisas sobre o estudo se destacam. Primeiro, embora ainda não esteja pronto para uso em humanos, é um passo sólido para o desenvolvimento de medicamentos amplamente eficazes que não param de funcionar apenas porque um vírus desagradável inventou um novo truque. E segundo, um componente-chave da nova terapia era uma molécula que era rotineiramente jogada no lixo.

Para apreciar plenamente a descoberta da equipe de Kim, vamos voltar para perguntar:o que exatamente acontece quando um vírus infecta nossos corpos? E o que o sistema imunológico faz sobre isso?

Noções básicas de infecção

Para causar infecção, um vírus deve primeiro entrar em uma célula. As membranas externas das células são normalmente difíceis de penetrar sem uma passagem especial. Mas esses pequenos arrombadores de cofres descobriram como abrir uma fechadura na superfície da célula, entrar, sequestrar a maquinaria de replicação da célula, fazer um zilhão de cópias de si mesmos e sair para se espalhar para outras células.

O bloqueio que o SARS-CoV-2 sabe como escolher é o ACE2, que aparece na superfície das células da garganta, pulmões, coração, rim, intestinos e revestimentos dos vasos sanguíneos. O ACE2 é famoso por, entre outras coisas, ajudar a manter nossa pressão arterial baixa. Mas o SARS-CoV-2 não se importa com o que o ACE2 faz para viver. Qualquer célula com ACE2 é vulnerável à infecção por SARS-CoV-2.

Nosso sistema imunológico tem maneiras de lidar com esses intrusos. Ao reconhecer a presença de um patógeno, as células B, que ajudam a formar nosso sistema imunológico, bombeiam uma ampla variedade de anticorpos direcionados ao invasor. Essas são moléculas especialmente adequadas para se concentrar em patógenos, como peças de quebra-cabeça combinando e – quando elas se encaixam nos lugares certos e o ajuste é bom – as colocam fora de ação.

Anticorpos que se destacam em agarrar alguma característica crucial para o sucesso da quebra de segurança celular do patógeno são declarados "neutralizantes":eles impedem que o patógeno infecte as células. O melhor desses anticorpos neutralizantes pode então ser transformado em drogas.

Por exemplo, pacientes hospitalizados com COVID-19 geralmente recebem uma dose de anticorpos monoclonais:várias cópias do mesmo anticorpo neutralizante poderoso. O problema é que o SARS-CoV-2 é adepto de ajustar as formas de seus recursos vulneráveis ​​por mutação, de modo que um anticorpo monoclonal que antes neutralizava perde o controle e não pode mais reprimir a nova variante. A pandemia do COVID-19 tem sido um desfile de um artista de escape imunológico após o outro.

Anticorpo incrementado

"É uma toupeira", disse Kim, que passou boa parte de sua carreira trabalhando na indústria farmacêutica. "Você tem todo esse trabalho de desenvolver esses anticorpos monoclonais, conduzindo-os através de ensaios clínicos, estabelecendo operações de fabricação e obtendo uma autorização de uso emergencial da FDA. Então, meses depois, o vírus se transforma e o anticorpo monoclonal não é mais bom."

Das mais de meia dúzia de anticorpos monoclonais direcionados ao SARS-CoV-2 que receberam uma autorização de uso emergencial, apenas um ainda está em uso.

Mas o laboratório de Kim tem um anticorpo turbinado que pode atacar todos os cantos.

Todos os anticorpos monoclonais que o FDA aprovou até agora aderem ao domínio de ligação ao receptor do SARS-CoV-2, ou RBD. Esse é o "fim dos negócios" da infame proteína spike do vírus, a protuberância viral que mexe com o ACE2 para obter entrada nas células. Ao criar novas variantes com RBDs mutantes, o vírus continua a se livrar do domínio dos sucessivos anticorpos monoclonais.

Mas a proteína spike SARS-CoV-2 contém outras regiões que são, para todos os efeitos práticos, imutáveis. Diz-se que essas regiões são altamente conservadas evolutivamente, o que significa que não mudou ao longo do tempo, mesmo entre cepas virais que diferem em outros lugares.

Então, por que não inventar um anticorpo monoclonal que vá atrás de uma dessas regiões conservadas? Isso não resolveria o problema do escapista?

Sim, disse Kim, que é o professor de Bioquímica da Virgínia e D. K. Ludwig. “Mas até agora, ninguém encontrou um anticorpo para uma região conservada no SARS-CoV-2 que não seja um covarde”. Em outras palavras, parece que nenhum desses anticorpos são anticorpos neutralizantes potentes – eles se escondem e ficam lá, andando junto com o vírus, mas sem impedi-lo de infectar as células.

Não é mais fraco

Kim credita a Payton Weidenbacher, Ph.D., um ex-aluno de pós-graduação em seu laboratório, um lampejo de engenhosidade que desencadeou o advento do que eles chamam de "ReconnAbs" (abreviação de "anticorpos não neutralizantes conservados de bloqueio de receptor") .

A ideia de Weidenbacher:pegue outra molécula que possa neutralizar o SARS-CoV-2 e vincule-a a um desses anticorpos fracos, mas pegajosos que se ligam a um local bem conservado na proteína do pico viral.

"Muitos outros pesquisadores estavam apenas jogando esses anticorpos no balde de lixo, e nós também", disse Weidenbacher.

Eles encontraram um anticorpo que visava uma parte da proteína spike do SARS-CoV2 que nunca parece mudar, não importa qual nova variante apareça. Usando um fragmento de proteína flexível como coleira, eles amarraram esse anticorpo ao pedaço de ACE2 que se destaca da superfície da célula – a parte em que o vírus se prende.

“Não há como o SARS-CoV-2 sofrer mutação para sair de sua dependência do ACE2”, disse Weidenbacher.

Em uma placa de laboratório, a construção amarrada provou ser capaz de bloquear a infecção por SARS-CoV-2 de células humanas normalmente suscetíveis ao vírus. Funcionou em todas as cepas de SARS-CoV-2 testadas até BA.2.

O próximo passo é testar o ReconnAbs em animais.

Olhando além da pandemia atual, Kim prevê que o ReconnAbs sirva como um "kit de peças" modular de mistura e combinação que pode ser rapidamente colocado em ação quando a próxima pandemia ocorrer para impedir o vírus desde o início enquanto aguarda o esperado. desenvolvimento de drogas ainda melhores.

Esse kit conteria três partes:anticorpos conhecidos por se apegarem firmemente a regiões fortemente conservadas de qualquer vírus bem estudado (um coronavírus ou vírus da gripe, por exemplo) que apareça; qualquer "bloqueio" da superfície celular que o vírus saiba como abrir para entrar em nossas células; e pequenas trelas para prendê-los juntos.

"Foi um golpe de criatividade", disse Kim. "Payton, figurativamente, enfiou a mão no balde de lixo, tirou esses limões e os transformou em limonada." + Explorar mais

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