A rara doença genética cistinose é causada por mutações no gene de uma proteína chamada cistinosina. Uma equipe de cientistas já resolveu a estrutura da cistinosina e determinou como as mutações interferem em sua função normal, fornecendo informações sobre os mecanismos subjacentes e sugerindo uma maneira de desenvolver novos tratamentos para a doença.
O novo estudo, publicado em 15 de setembro na Cell , envolveu um esforço colaborativo de pesquisadores da UC Santa Cruz, da Stanford University e do University of Texas Southwestern Medical Center, que combinaram seus conhecimentos em três métodos especializados para estudar a estrutura e função de proteínas:cristalografia de raios X, microscopia eletrônica criogênica (crio- EM) e ressonância dupla elétron-elétron (DEER).

"Este artigo pode definir um modelo de como combinar essas três áreas, juntamente com ensaios bioquímicos, para estreitar rapidamente como uma proteína funciona e identificar uma estratégia terapêutica", disse Glenn Millhauser, distinto professor e presidente de química e bioquímica da UC. Santa Cruz e um autor correspondente do artigo.

A cistinosina é uma proteína transportadora especializada que desempenha um papel crucial na forma como as células gerenciam o aminoácido essencial cisteína. As células estão constantemente reciclando proteínas, quebrando-as em seus aminoácidos constituintes para uso na construção de novas proteínas. Transportadores como a cistinosina movem os aminoácidos para fora dos lisossomos – os compartimentos celulares onde as proteínas são quebradas – para dentro da célula para serem reutilizados. Quando a cistinosina não está funcionando corretamente devido a mutações, uma forma de cisteína (um dímero chamado cistina) se acumula dentro dos lisossomos.

O acúmulo anormal de cistina causa danos generalizados aos tecidos e órgãos e pode levar à insuficiência renal, perda de massa muscular e outros problemas.

"É uma doença rara, mas pode ser mortal", disse Millhauser. "Se não for tratada, as pessoas com cistinose geralmente morrem aos dez anos."

A cistinosina adota diferentes conformações quando está aberta para o interior do lisossomo para carregar a cistina e quando está aberta para o exterior para liberar a cistina. As equipes de pesquisa de Stanford (lideradas pelo professor Liang Feng) e da UT Southwestern (lideradas pelo professor Xiaochun Li) resolveram as estruturas da cistinosina nessas diferentes conformações estruturais usando cristalografia de raios-X e crio-EM.

Compreender as mudanças estruturais da cistinosina através do processo de transporte, no entanto, exigiu os estudos DEER realizados pelo laboratório de Millhauser. DEER é uma técnica especializada de ressonância magnética que pode ser usada para determinar como uma proteína muda sua forma.

“Com isso, conseguimos descobrir o mecanismo que permite que a cistinosina alterne entre esses diferentes estados, e pudemos identificar quais aminoácidos da proteína estavam conduzindo a transição”, disse Millhauser. "Agora podemos ver como as mutações estão mudando a capacidade da proteína de mudar de forma e bombear a cistina para fora do lisossomo".

Esses novos insights sobre a mecânica molecular da atividade de transporte da cistinose não apenas fornecem uma compreensão mais detalhada da patogênese da cistinose, mas também sugerem uma possível estratégia terapêutica para tratar a doença. “Pode ser possível aumentar a atividade de transporte da cistinosina desenvolvendo pequenas moléculas ou produtos biológicos seletivos à conformação que favorecem uma conformação aberta do citosol”, escreveram os autores.

Uma abordagem semelhante poderia ser usada para direcionar outras proteínas transportadoras, que estão envolvidas em uma ampla gama de doenças. + Explorar mais

Proteína transportadora envolvida na reabsorção renal de cistina