A quinase lipídica PI3KC2a é um potencial alvo farmacológico para o tratamento de trombose e, possivelmente, câncer. Pesquisadores do Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) identificaram agora um potente inibidor de sua atividade que serve como um guia para o desenvolvimento de novos medicamentos.
A trombose, incluindo trombose venosa e embolia pulmonar, com uma incidência anual de cerca de 1 em 1.000 adultos, é uma grande ameaça para a saúde humana, em particular durante a velhice. Para neutralizar a coagulação do sangue, os pacientes tomam medicamentos para diluir o sangue, que, no entanto, muitas vezes apresentam efeitos colaterais graves, como sangramento (hemorragia).

Descobriu-se que a quinase lipídica PI3KC2a modula potentemente a trombose, regulando a função das plaquetas sanguíneas que estão no centro de iniciar o mecanismo de coagulação do sangue – por exemplo, em resposta à pressão alta ou aterosclerose. PI3KC2a, portanto, é um alvo poderoso para o desenvolvimento de novas drogas antitrombóticas. No entanto, até agora nenhum inibidor específico de PI3KC2a foi descrito.

Dr. Wen-Ting Lo do grupo de pesquisa do Prof. Volker Haucke em estreita colaboração com o químico medicinal Dr. Marc Nazaré e sua equipe, pesquisadores de Toulouse, e a Unidade de Triagem da FMP (liderada pelo Dr. Jens Peter von Kries) agora desenvolveu e caracterizou os primeiros inibidores de PI3KC2a.

Como resultado de extensos estudos de otimização química, os pesquisadores conseguiram ajustar a seletividade dos inibidores em todo o quinoma, em particular contra todas as outras quinases lipídicas. Um desses compostos denominado PITCOIN3 exibe seletividade particularmente impressionante para PI3KC2a e é mostrado para prejudicar potencialmente a remodelação da membrana plaquetária e a formação de trombos.

"Este desenvolvimento inovador só foi possível por causa de nossos estudos estruturais anteriores sobre PI3KC2a", comenta Dr. Lo, o primeiro autor do estudo recém publicado na Nature Chemical Biology .

Dr. Nazaré acrescenta que "o inesperado modo de ligação não clássico dos inibidores de PITCOIN revela um novo plano promissor para o desenvolvimento de drogas relacionadas. Os PITCOINs também podem ser ferramentas importantes para ajudar outros pesquisadores a investigar e descobrir funções desconhecidas de PI3KC2a. "

“O efeito antitrombótico dos inibidores de PITCOIN neutraliza a trombose por meio de efeitos na estrutura da membrana interna das plaquetas, não bloqueando sua ativação, abrindo assim uma janela terapêutica aprimorada”, diz Haucke.

As descobertas relatadas podem abrir novas possibilidades para o tratamento de trombose e câncer, como demonstrado pela capacidade das PITCOINs de interferir na migração de células de câncer de mama in vitro. + Explorar mais

Classe II PI3K lipídica quinase:estrutura do novo alvo de droga antitrombótica resolvida