Embora ilegais para uso recreativo, as drogas psicodélicas estão se mostrando muito promissoras como tratamentos para depressão e ansiedade graves, bem como dependência de álcool e outras condições. Alguns defensores e cientistas acreditam que a viagem psicodélica real – alucinações e experiências emocionais profundas – é o que leva a efeitos terapêuticos duradouros. Outros cientistas especulam que, se a "viagem" pudesse ser eliminada de tais drogas, apenas os efeitos terapêuticos poderiam permanecer. Pesquisadores da UNC-Chapel Hill, UC San Francisco, Yale, Duke e Stanford deram um grande passo para responder a essa pergunta.
Publicado em Natureza , esta pesquisa em modelos animais mostra que é possível criar um composto que atinge o mesmo alvo exato que as drogas psicodélicas - os receptores de serotonina 5-HT2A na superfície de neurônios específicos - mas não causa os mesmos efeitos psicodélicos quando administrados a camundongos. O novo composto desencadeia a mesma ação antidepressiva que os pesquisadores observaram há muito tempo em camundongos tratados com drogas ISRS nas últimas duas décadas, com apenas duas diferenças:a ação antidepressiva do novo composto foi imediata e duradoura após apenas um dose.

"Ficamos muito surpresos com o fato de o composto ter qualquer atividade antidepressiva semelhante à cetamina e psilocibina, ambas drogas psicodélicas antidepressivas de ação rápida", disse o coautor sênior Bryan L. Roth, MD, Ph.D., Michael Hooker Distinguished Professor of Farmacologia da UNC School of Medicine e diretor do NIMH Psychoactive Drug Screening Program. "Nós estávamos basicamente realizando um experimento de química para ver se poderíamos criar um composto para ativar o 5-HT2A. Uma vez que conseguimos isso, decidimos fazer experimentos em camundongos."

O composto é patenteado por Yale, UNC-Chapel Hill e UCSF e licenciado para Onsero, uma empresa criada para ajustar compostos experimentais antes que possam ser testados em ensaios clínicos.

"Não sabemos se veremos os mesmos efeitos nas pessoas", disse Roth. "Mas esperamos descobrir. Seria um divisor de águas criar uma terapia de dose única e de ação prolongada para ajudar pessoas com depressão resistente ao tratamento e outras condições".

O caso dos psicodélicos

Quando alguém come um cogumelo mágico, o ingrediente ativo pscilocina – que é derivado da psilocibina – se liga firmemente aos receptores de serotonina 5-HT2A na superfície dos neurônios. O receptor é ativado por um longo tempo, desencadeando uma cascata de sinais químicos dentro das células. Essas células então se comunicam com outras células em todo o cérebro, enviando a pessoa em uma longa e estranha viagem alucinógena por horas. Para aqueles que são resistentes ao tratamento, as drogas psicodélicas podem aliviar imediatamente a depressão, e o efeito dura muitos meses.

A cetamina, usada clinicamente como anestésico, também se tornou uma ferramenta contra a depressão grave. Em 2019, o FDA aprovou uma versão de prescrição de cetamina chamada esketamina (Spravato), administrada por meio de um spray nasal. O uso deste medicamento requer supervisão de um profissional médico e é caro. A ayahuasca – uma bebida que inclui duas plantas psicoativas – também mostra efeitos antidepressivos em estudos clínicos não controlados. É ilegal nos Estados Unidos, assim como um de seus ingredientes ativos - N, N-Dimetiltriptamina, também conhecido como DMT.

Roth disse que seria difícil ampliar essas drogas para ajudar os milhões de pessoas necessitadas, pois essas drogas e outras podem mudar drasticamente a química do cérebro, para dizer o mínimo, e, como o LSD, trazem riscos. A experiência de um indivíduo pode ser angustiante, apesar de sair do outro lado sentindo-se "curado" da depressão, ansiedade severa ou vício.

Uma classe de medicamentos antidepressivos chamados inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) modulam a sinalização da serotonina indiretamente e não da mesma maneira que as drogas psicodélicas. Os ISRSs também aumentam os níveis de serotonina nas células de todo o corpo, o que provavelmente é uma das razões pelas quais essas drogas podem causar uma ampla gama de efeitos colaterais desagradáveis. Embora os ISRSs levem ao aumento imediato da serotonina no cérebro, as pessoas que tomam esses medicamentos normalmente não relatam sentir o antidepressivo até semanas depois.

"Então, há mais coisas acontecendo do que simplesmente aumentar os níveis de serotonina para tratar a depressão", disse Roth, que passou duas décadas atendendo pacientes psiquiátricos. "Os ISRSs causam mudanças no cérebro que levam à ação antidepressiva. Não sabemos exatamente o que está acontecendo. Mas conheço muitas pessoas que tiveram suas vidas transformadas pelos ISRSs e psicoterapia."

A ideia, então, é simples:e se os cientistas pudessem criar um composto que atingisse seletivamente o receptor 5-HT2A, mas o ativasse de uma maneira que alterasse a química do cérebro para tratar a depressão, deixando o caminho trippy em paz, evitando os efeitos colaterais associados aos ISRSs? .

O projeto completo levou sete anos, começando quando o laboratório de Roth resolveu a complexa estrutura química dos receptores de serotonina, incluindo sua aparência quando um composto psicodélico está fortemente ligado a eles. Isso, por si só, levou anos.

Em 2020, a Agência de Projetos de Pesquisa Avançada de Defesa (DARPA) do Departamento de Defesa financiou Roth e colegas US $ 26,9 milhões para criar novos medicamentos que tratam de forma eficaz e rápida a depressão, a ansiedade e o abuso de substâncias sem grandes efeitos colaterais. Roth garantiu este projeto de alto risco e alta recompensa por meio da experiência, experiência e colaboração de seu laboratório da UNC com especialistas na área, incluindo co-autores seniores da Nature papel Brian Shoichet, Ph.D., na UC-San Francisco e outros em Duke, Icahn School of Medicine em Mount Sinai e Stanford.

Anos de ciência colaborativa

Um especialista em química combinatória, Jonathan Ellman, Ph.D., professor de química Eugene Higgins e professor de farmacologia em Yale, co-primeiro autor Danielle Confair, Ph.D., agora cientista sênior da AstraZeneca, liderou o trabalho para desenvolver uma sequência de reações que, com diferentes materiais de partida, poderia teoricamente levar à criação de bilhões de novos compostos com estruturas químicas ligeiramente diferentes. Para este estudo, Ellman e Confair se concentraram em reações químicas para a síntese de tetrahidropiridinas, ou THPs, que ocorrem na natureza e são os blocos de construção básicos de muitos compostos, incluindo medicamentos.

Então Shoichet e UCSF co-primeiro autor Anat Levit, Ph.D. e co-autor sênior John Irwin, Ph.D., usou simulações computacionais para se concentrar em compostos virtuais específicos baseados em THP com maior probabilidade de se ligarem apenas ao 5-HT2A de maneiras específicas em certos neurônios, não muito diferente de como a psilocibina se liga a esses receptores , mas de forma diferente o suficiente para evitar potencialmente o efeito psicodélico dramático.

"Para nós, o projeto começou como uma oportunidade de expandir as novas bibliotecas virtuais com 75 milhões de moléculas do laboratório Ellman", disse Shoichet. “Foi só quando começamos a ver a sinalização incomum dos novos compostos e sua incrível permeabilidade no cérebro que nós, como equipe, começamos a pensar que esses compostos poderiam ter efeitos interessantes in vivo”.

Em seguida, o laboratório UNC de Roth, liderado pelo co-primeiro autor Kuglae Kim, Ph.D., selecionou e testou vários compostos reais para ver como eles se ligam aos receptores de serotonina em culturas de células. Essa parte também levou anos. Os receptores são grupos complexos e delicados de proteínas perfeitamente situadas. Conseguir observar o efeito de um composto sobre eles é um processo trabalhoso que envolve várias técnicas experimentais, incluindo a cristalografia de raios X.

A cada experimento, Roth e colegas da UNC aprenderam mais nuances sobre a relação do composto com o 5-HT2A. A equipe de Shoichet então usou esse conhecimento para ajustar seu projeto químico computacional para criar mais um composto virtual que o laboratório de Roth criou no mundo real.

Este processo iterativo rendeu alguns compostos promissores o suficiente para o laboratório de Roth testar em um modelo de camundongo, essencialmente para ver se os compostos se ligavam ao 5-HT2A em um animal, como aconteceu em um prato de laboratório.

"O que vimos foi completamente inesperado", disse Roth. "O composto não só se liga ao receptor de serotonina 5-HT2A como pensávamos que faria, mas tinha a mesma ação antidepressiva que a cetamina, mas não a mesma ação alucinógena".

Embora os pesquisadores não possam saber com certeza se os camundongos não estavam deprimidos ou alucinados, eles podem estudar a ação das drogas – o efeito biológico em camundongos e então observar comportamentos. Por décadas, os pesquisadores usaram testes padrão – teste de natação forçada, testes de suspensão de cauda, ​​nova alimentação suprimida – ao testar a ação dos compostos. Da mesma forma, os pesquisadores usaram modelos padrão de camundongos de ação de drogas psicoativas, modelos que foram validados ao longo de décadas. Os camundongos se comportam de maneiras específicas, quando recebem uma droga alucinógena, como os humanos se comportam de certas maneiras ao tropeçar.

Quando o laboratório Duke de William Wetsel, Ph.D., deu aos ratos o novo composto, a equipe de pesquisa observou a mesma ação da droga antidepressiva sem a mesma ação da droga psicoativa.

“Foi mais do que notável para nós que este composto foi eficaz em todos os modelos de camundongos após uma única dose, e o efeito foi duradouro, semelhante à psilocibina”, disse Roth. "Tivemos sorte. E sabemos que não terminamos."

Ainda não foi determinado se este medicamento ou outros semelhantes podem realmente fornecer um efeito antidepressivo de dose única e duradouro para pessoas com depressão resistente ao tratamento, ansiedade severa e outras condições. Mas esta pesquisa mostra que isso pode ser possível. + Explorar mais

As pessoas respondem de forma diferente às drogas psicodélicas - a genética pode ser o motivo