p Todo ano, mais de 200 milhões de pessoas estão infectadas com malária, e quase 500, 000 morrem da doença. Os medicamentos existentes podem tratar a infecção, mas o parasita que causa a doença desenvolveu resistência a muitos deles. p Para ajudar a superar essa resistência, os cientistas estão agora em busca de drogas que atinjam novos alvos moleculares dentro do parasita Plasmodium falciparum, que causa a malária. Uma equipe internacional que inclui pesquisadores do MIT identificou um novo alvo potencial:a acetil-CoA sintetase, uma enzima necessária para a sobrevivência do parasita. Eles descobriram que dois compostos promissores que foram identificados em uma triagem de drogas em grande escala em 2018 parecem bloquear essa enzima.

p As descobertas sugerem que esses compostos, ou moléculas semelhantes que atingem o mesmo alvo, poderia eventualmente ser desenvolvido como medicamentos eficazes contra a malária, dizem os pesquisadores.

p "Esses compostos fornecem um possível ponto de partida para a otimização, e uma compreensão de que o alvo é druggable, potencialmente por outras moléculas com propriedades farmacológicas desejáveis, "diz Jacquin Niles, professor de engenharia biológica no MIT, diretor do Centro de Ciências da Saúde Ambiental do MIT, e um autor sênior do estudo junto com Dyann Wirth, Richard Pearson, Professor Forte de Doenças Infecciosas da Harvard T.H. Chan School of Public Health e membro do Instituto Broad do MIT e Harvard.

p Beatriz Baragana, um químico medicinal da Universidade de Dundee, e Amanda Lukens, um cientista pesquisador sênior do Broad Institute of MIT e Harvard, são autores comunicantes do estudo, que aparece em Biologia Química Celular . Os autores principais são Charisse Flerida Pasaje, um pós-doutorado sênior no MIT; Robert Summers, um pós-doutorado na Harvard T.H. Escola Chan de Saúde Pública; e João Pisco, da Universidade de Dundee.

p Mecanismo de ação

p O novo estudo surgiu do Malaria Drug Accelerator (MalDA), um consórcio internacional de especialistas em doenças infecciosas de universidades e empresas farmacêuticas que buscam novos medicamentos para a malária, financiado pela Fundação Bill e Melinda Gates.

p “O objetivo do grupo é propor novos alvos antimaláricos que sejam bons candidatos para o desenvolvimento de medicamentos, "Niles diz." Tivemos alguns medicamentos antimaláricos realmente eficazes, mas eventualmente a resistência se torna um problema, portanto, um grande desafio é encontrar o próximo medicamento eficaz sem enfrentar imediatamente problemas de resistência cruzada. "

p As análises anteriores do grupo revelaram muitas drogas candidatas. No novo estudo, a equipe começou a tentar descobrir os alvos de dois compostos que emergiram de sua tela de 2018. "Compreender o mecanismo de tais candidatos a drogas pode ajudar os pesquisadores durante a otimização e descobrir potenciais desvantagens no início do processo, "Niles diz.

p Os pesquisadores usaram várias técnicas experimentais para descobrir o alvo dos dois compostos. Em um conjunto de experimentos, eles geraram versões resistentes do Plasmodium falciparum, expondo-os repetidamente às drogas. Em seguida, eles sequenciaram os genomas desses parasitas, que revelou que mutações em uma enzima chamada acetil-CoA sintetase os ajudou a se tornarem resistentes.

p Outros estudos, incluindo perfil metabólico, edição do genoma, e sensibilização diferencial usando knockdown condicional da expressão da proteína alvo, confirmou que esta enzima é inibida pelos dois compostos. A acetil-CoA sintetase é uma enzima que catalisa a produção de acetil-CoA, uma molécula que está envolvida em muitas funções celulares, incluindo a regulação da expressão gênica. Os estudos dos pesquisadores sugeriram que um dos candidatos à droga se liga ao local de ligação da enzima para o acetato, enquanto o outro bloqueia o sítio de ligação para CoA.

p Os pesquisadores também descobriram que nas células do Plasmodium falciparum, a acetil-CoA sintetase está localizada principalmente no núcleo. Essa e outras evidências os levaram a concluir que a enzima está envolvida na acetilação das histonas. Este processo permite que as células regulem quais genes expressam, transferindo grupos acetil de acetil-CoA para proteínas histonas, os carretéis em torno dos quais o DNA se enrola.

p Os laboratórios de Niles e Wirth estão investigando como os compostos que interferem na acetilação das histonas podem interromper a regulação do gene no parasita, e como essa interrupção pode levar à morte do parasita.

p Descoberta de drogas

p Nenhum dos medicamentos contra malária atualmente aprovados tem como alvo a acetil-CoA sintetase, e parece que os compostos identificados ligam-se preferencialmente à versão da enzima encontrada no parasita da malária, tornando-o um bom candidato a medicamento em potencial, dizem os pesquisadores.

p "Mais estudos precisam ser realizados para avaliar sua potência em relação às linhas de células humanas, mas estes são compostos promissores, e a acetil-CoA sintetase é um alvo atraente para avançar no fluxo de descoberta de medicamentos antimaláricos, "Pasaje diz.

p Os compostos também podem matar o Plasmodium falciparum em vários estágios de seu ciclo de vida, incluindo os estágios em que infecta células hepáticas e hemácias humanas. A maioria dos medicamentos existentes tem como alvo apenas a forma do parasita que infecta os glóbulos vermelhos.

p Os membros do consórcio MalDA da Universidade de Dundee estão trabalhando na triagem de bibliotecas de compostos para identificar candidatos adicionais que têm mecanismos de ação semelhantes aos dos dois compostos recentemente descobertos e podem ter propriedades farmacêuticas mais desejáveis.

p "Idealmente, haverá uma oportunidade de examinar vários andaimes potenciais em paralelo no início, para então escolher o (s) candidato (s) mais promissor (es) para otimização para uso em humanos, "Niles diz. p Esta história foi republicada por cortesia do MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), um site popular que cobre notícias sobre pesquisas do MIT, inovação e ensino.