Figura 1 Estratégias sintéticas em direção ao paralelo, homo e heterodímeros antiparalelos e cíclicos de ligação de dois dissulfeto de VP / OT. Grupos de proteção ortogonais usados:Acm, acetamidometilo; Npys, 3-nitro-2-piridilsulfenilo; Trt, tritil. Os aminoácidos são representados como círculos, os resíduos de cisteína são destacados. O círculo cinza escuro representa rink-amida- (estratégia a – c) e 2-clorotritil-resina (d). * indica amida C-terminal. Condições:(i) TFA:H 2 O:TIS, rt, 1,5 h; (ii) ar, 6 M GdnHCl / 0,2 M NH 4 HCO 3 , pH 8,2; 24 h; (iii) eu 2 , HCl 20 mM, 80% de MeOH (aq); (iv) argônio, 6 M GdnHCl / 0,2 M NH 4 OAc, pH 4,5; (v) NaNO 2 , pH 3, 6 M GdnHCl / 0,2 M NaH 2 PO 4 , 2 mM, −20 ° C, 15 min, em seguida, MesNa, pH 7,5, 0,2 mM, rt, sobre. Ciência Química (2021). DOI:10.1039 / D0SC05501H
Pesquisadores da MedUni Vienna liderados por Christian Gruber do Instituto de Farmacologia, com colaboradores internacionais, mostraram que é possível dimerizar os neuropeptídeos humanos oxitocina e vasopressina sem perder muito de sua eficácia. Os pesquisadores foram inspirados por um neuropeptídeo de gafanhoto que ocorre naturalmente na forma de um dímero de duas moléculas semelhantes à vasopressina. "Ao fazer mudanças estruturais na composição e orientação dos dímeros, conseguimos modificar sua atividade farmacológica para atingir a inibição seletiva ou ativação do receptor V1a da vasopressina humana, "explica Christian Gruber da MedUni Vienna. Markus Muttenthaler da Universidade de Viena acrescenta:" Dimerização é uma estratégia frequentemente observada na Natureza para otimizar a estabilidade ou modo de ação. Um bom exemplo disso é a insulina, que também é um dímero de dois peptídeos diferentes. "
Sistema de sinalização de oxitocina-vasopressina de 600 milhões de anos
Os pesquisadores usaram uma estratégia única para a descoberta de novas moléculas de oxitocina e vasopressina com diferentes propriedades farmacológicas, explorando as vantagens das semelhanças evolutivas do sistema de sinalização oxitocina-vasopressina, que evoluiu pela primeira vez há cerca de 600 milhões de anos e é amplamente distribuído no reino animal. Essas novas sondas farmacológicas fornecem novos insights sobre a função do receptor e também podem representar novas pistas terapêuticas para vários distúrbios.
"Nosso conceito é tão inovador quanto fascinante:você pega um neuropeptídeo de inseto, estudar sua estrutura e replicá-la com pequenas mudanças químicas para obter pistas terapêuticas para doenças humanas, "explicam Gruber e Muttenthaler." É igualmente importante disponibilizar essas novas moléculas como ferramentas de pesquisa. Somente com o desenvolvimento de moléculas seletivas para o subtipo de receptor é possível investigar a relevância fisiológica desses sistemas de sinalização. "
Funções do sistema de sinalização oxitocina-vasopressina estudadas
Os pesquisadores pretendem explicar a relevância farmacológica e fisiológica deste sistema de sinalização. "Estudamos a função desse sistema de sinalização em formigas e descobrimos que o sistema hormonal oxitocina-vasopressina regula o forrageamento, atividade física e metabolismo. "Os pesquisadores, portanto, presumem que a oxitocina não é apenas um" hormônio do amor, "mas também atua potencialmente como um inibidor de apetite - uma aplicação que vale a pena investigar.
