Uma abordagem promissora para o tratamento do câncer - chamada de terapia de partículas alfa direcionadas ou TAT - poderia aproveitar melhor o poder curativo dos tratamentos de radiação e diminuir a gravidade de seus efeitos colaterais mais debilitantes.

A TAT recruta drogas contendo materiais radioativos chamados radioisótopos emissores de alfa ou radionuclídeos combinados com moléculas direcionadas a células como anticorpos. À medida que os radioisótopos emissores alfa decaem, eles emitem radiação na forma de partículas altamente energéticas chamadas partículas alfa. Anticorpos direcionados a células guiam esses radioisótopos emissores de alfa, como mísseis guiados superminúsculos, ao seu destino final:células cancerosas.

Embora o interesse na TAT tenha crescido vertiginosamente nos últimos anos, os médicos não têm um bom método para monitorar se esses medicamentos realmente atingiram seu alvo depois de entrarem na corrente sanguínea do paciente. Isso porque o padrão ouro para imagens em medicina nuclear - tomografia por emissão de pósitrons, ou PET - detecta apenas radioisótopos emissores de pósitrons, e, portanto, não pode detectar diretamente os radioisótopos emissores alfa centrais para TAT.

Agora, uma solução está à vista. Uma colaboração entre pesquisadores apoiados pelo Programa de Isótopos DOE no Laboratório Nacional Lawrence Berkeley do Departamento de Energia dos EUA (Berkeley Lab) e no Laboratório Nacional de Los Alamos (LANL) levou ao desenvolvimento de novos métodos para a produção em grande escala, purificação, e uso do radioisótopo cério-134, que poderia servir como um substituto de imagem PET sintonizável para vários isótopos terapêuticos emissores de alfa.

Suas descobertas, relatado no jornal 9 Química da Natureza , também têm implicações para o uso de um único sistema molecular, tanto para o diagnóstico quanto para o tratamento direcionado do câncer em tempo real.

"Nosso estudo demonstra o poder de projetar pequenas moléculas que irão controlar a química dos elementos metálicos para diferentes aplicações na medicina nuclear, "disse a autora sênior Rebecca Abergel, um cientista que lidera os grupos BioActinide Chemistry e Heavy Element Chemistry na Divisão de Ciências Químicas do Berkeley Lab, e professor assistente em engenharia nuclear na UC Berkeley. "Mas o que é ainda mais empolgante é que a produção em larga escala recentemente demonstrada de novos isótopos de imagem PET compatíveis com alfa por meio do Programa de Isótopos DOE também pode servir como um roteiro para tornar as terapias de emissão alfa direcionadas mais amplamente disponíveis, " ela adicionou.

Eliminando nêutrons:lado do anel com cério-134

Desde que o PET de corpo inteiro foi desenvolvido pela primeira vez na década de 1970, cientistas de todo o mundo, incluindo químicos e físicos nucleares do Berkeley Lab, uma força motriz no surgimento e crescimento da medicina nuclear desde 1930 - têm trabalhado em maneiras de produzir novos radioisótopos para imagens PET e outras aplicações médicas.

Na década de 1990, pesquisadores propuseram que cério-134 - um radioisótopo de cério, abundante, elemento de terra rara - pode ser útil para PET. Mas provar essa teoria na prática tem sido um desafio, porque muito poucas instituições de pesquisa têm pronto acesso a equipes multidisciplinares com experiência em radioquímica, física nuclear, dados nucleares, e medicina - as marcas da medicina nuclear.

Berkeley Lab, por outro lado, com seu rico legado em medicina nuclear, física nuclear, e física de partículas, tem os recursos, capacidades, e infraestrutura para trabalhar com radioisótopos e produtos químicos em sistemas biológicos, e colaborar com grandes equipes científicas e laboratórios, Disse Abergel.

"E o que torna este projeto tão bonito é que é realmente uma colaboração entre pessoas de áreas muito diferentes. Requer muitas partes móveis, " ela adicionou, citando a inspiração inicial para revisitar a ideia de fazer cério-134 a partir de uma sessão informal de brainstorming com o co-autor Jonathan Engle, um físico nuclear visitante de LANL na época (agora um professor assistente na Universidade de Wisconsin, Madison); e Jim O'Neil, uma radioquímica da Divisão de Biofísica Molecular e Bioimagem Integrada do Berkeley Lab que faleceu pouco antes de Abergel e sua equipe receberem financiamento para realizar o trabalho. (Em reconhecimento às contribuições de O'Neil para essas discussões formativas, Abergel e co-autores dedicaram o artigo a O'Neil.)

Para produzir cério-134, deve-se induzir reações nucleares irradiando um elemento estável de ocorrência natural, como lantânio, um vizinho de cério na Tabela Periódica. Abergel credita um estudo inicial realizado no ciclotron de 88 "do Berkeley Lab e liderado por Lee Bernstein, chefe do Grupo de Dados Nucleares do Berkeley Lab e professor associado de engenharia nuclear da UC Berkeley, para obter informações sobre os melhores parâmetros de irradiação para a maior produção possível de cério-134. Este esforço foi conduzido juntamente com um estudo de dados nucleares no Centro de Ciência de Nêutrons de Los Alamos (LANSCE) Isotope Production Facility (IPF) para expandir a faixa de energia disponível que poderia ser investigada e para explorar as condições de produção relevantes.

No IPF, uma equipe liderada pelo co-autor Etienne Vermeulen, um cientista da equipe do LANL, começou o árduo processo de fazer cério-134 a partir do lantânio irradiando uma amostra de lantânio natural com um feixe de prótons de 100 megelétron-volt (MeV). O IPF é administrado pelo DOE Isotope Program, que produz isótopos em falta para um conjunto de aplicações, incluindo aplicações médicas.

O bombardeio de lantânio com este feixe de prótons gerou uma reação nuclear que eliminou não apenas um, mas "dois, três, quatro, cinco, seis nêutrons, "e gerou cério-134 dentro do alvo de lantânio, disse Stosh Kozimor, o investigador principal para a parte LANL do projeto.

Os alvos de lantânio irradiados são manipulados remotamente dentro de "células quentes de proteção", "atrás de meio metro de vidro com chumbo. Os radioisótopos são então processados ​​e purificados nas instalações de radioquímica de Los Alamos.

Manipulando metais com elétrons

Purificar e separar o cério-134 de uma amostra de lantânio irradiado é muito mais fácil de falar do que fazer. Na tabela periódica, o cério e o lantânio ficam lado a lado no "bloco f" de metal pesado - os lantanídeos. E porque o cério-134 tem uma meia-vida muito curta - ou a quantidade de tempo que leva para a metade do radioisótopo se decompor - de apenas 76 horas, tal procedimento precisaria ser feito rapidamente, Disse Abergel.

Todos os lantanídeos são grandes átomos amantes do oxigênio e são mais estáveis ​​em um estado de oxidação de +3, o que significa que pode adquirir três elétrons para formar uma ligação química.

E quando os lantanídeos estão sentados lado a lado em um pedaço de rocha, por exemplo, um átomo que ama o oxigênio gosta de manter o mesmo controle molecular que o outro átomo que ama o oxigênio. "Separar lantanídeos adjacentes uns dos outros é uma das separações mais difíceis na química inorgânica, "disse Kozimor.

Contudo, removendo um dos elétrons carregados negativamente do cério-134 e, assim, alterando seu estado de oxidação de +3 para +4, você pode facilmente separar o cério-134 do lantânio e outras impurezas, que é como a equipe processou a amostra de lantânio irradiada.

Os experimentos de raios-X realizados no Stanford Synchrotron Radiation Laboratory no SLAC National Accelerator Laboratory confirmaram os estados finais de oxidação do material após o processamento.

Os resultados do experimento de separação e purificação - um alto rendimento de mais de 80% - são impressionantes, Kozimor disse, acrescentando que o resultado impressionante produz quantidades de cério-134 de alta pureza que podem fornecer vários exames PET.

Demonstrando isótopos PET para terapias de câncer com emissão alfa

Duas terapias promissoras com emissão de alfa para câncer de próstata e leucemia são os isótopos actinídeos actínio-225 e tório-227. Actinium-225 tem um estado de oxidação de + 3, e o tório-227 tem um estado de oxidação de + 4 - esses diferentes produtos químicos os direcionam a adotar diferentes comportamentos bioquímicos e seguir caminhos distintos por todo o corpo.

Para demonstrar isótopos PET associados para terapias de emissão alfa, os pesquisadores ajustaram o estado de oxidação do cério-134 para o estado favorecido de +3 do actínio-225, ou para o estado +4 do tório-227. Ter o mesmo estado de oxidação que uma terapia de emissão alfa enviaria cério-134 para qualquer via +3 do actínio-225, ou para a rota +4 do tório-227 para as células doentes antes de sair do corpo, os cientistas raciocinaram.

Para esse fim, eles encapsularam o cério-134 em moléculas de ligação a metais chamadas quelantes. A intenção era evitar que o metal radioativo reagisse em locais aleatórios do corpo com o quelante sustentando o estado de oxidação do cério-134 em +3 ou +4.

PET scans de modelos de camundongos realizados por Abergel e sua equipe no Berkeley Lab mostraram que os queladores efetivamente mantiveram o estado de oxidação ajustado do cério-134. Por exemplo, radioisótopos de cério-134 sintonizados para um estado de oxidação estável de +3 quando ligados ao poliaminocarboxilato quelante DTPA e eliminados através dos rins e do trato urinário - a mesma via seguida pela terapia de emissão alfa actínio-225.

Em contraste, radioisótopos de cério-134 sintonizados para um estado de oxidação estável de +4 quando ligado a HOPO, um quelante de hidroxipiridinonato, e foram eliminados do corpo através do fígado e da excreção fecal, os cientistas relataram.

Encorajado por esses primeiros resultados, os pesquisadores planejam investigar métodos para anexar anticorpos de direcionamento de células ao cério-134 quelado, e demonstrar o direcionamento de células cancerosas em modelos animais para aplicações médicas diagnósticas e terapêuticas.

Se for bem sucedido, sua técnica pode transformar radicalmente a maneira como tratamos o câncer, Disse Abergel. Os médicos podem monitorar se um paciente está respondendo a terapias de emissão alfa como actínio-225 ou tório-227 em tempo real, ela disse.

O estudo também pode ajudar pesquisadores médicos a desenvolver medicina personalizada, Kozimor adicionado. "Se você desenvolver uma nova droga e tiver um radionuclídeo que faz imagens PET, você pode usar nossa técnica para verificar como um paciente está respondendo a um novo medicamento. Assistir ao seu medicamento em tempo real - essa é a nova fronteira. "