Dopamina, uma substância química que envia mensagens entre diferentes partes do cérebro e do corpo, desempenha um papel fundamental em uma variedade de doenças e comportamentos, interagindo com receptores nas células. Mas apesar de sua importância na fisiologia e patologia, a estrutura desses receptores embutidos em uma membrana fosfolipídica - seu ambiente natural na superfície da célula - era desconhecida. Um novo estudo liderado por pesquisadores da UT Southwestern revela a estrutura da forma ativa de um tipo de receptor de dopamina, conhecido como D2, incorporado em uma membrana fosfolipídica.

Essas descobertas marcantes, publicado hoje em Natureza , pode ter implicações para a pesquisa básica e para o desenvolvimento de medicamentos para o tratamento de doenças nas quais o receptor D2 desempenha um papel fundamental, incluindo a doença de Parkinson, psicose, e vício.

O líder do estudo Daniel Rosenbaum, Ph.D., professor associado de biofísica e bioquímica da UT Southwestern Medical Center, explica que apenas um estudo anterior havia elucidado a estrutura do receptor D2. Essa pesquisa, publicado em 2018, examinou esta estrutura em sua forma inativa, ligado a uma droga freqüentemente usada para tratar esquizofrenia e outros transtornos mentais e de humor. Ele usou uma técnica conhecida como cristalografia de raios-X para determinar a estrutura geral e as moléculas de detergente para purificar o receptor como uma molécula individual. Contudo, estudos anteriores mostraram que, uma vez que os receptores D2 são solúveis em detergente e deixados como construções de flutuação livre, sua capacidade de se ligar a moléculas alvo, como dopamina e seus análogos, está comprometida, levando a possíveis imprecisões na estrutura.

Para evitar essa desvantagem e dar uma olhada mais de perto no receptor D2, Rosenbaum e seus colegas criaram geneticamente uma forma do receptor que era significativamente mais estável do que a forma nativa. Então, depois de produzir esses receptores nas células, eles permitiram que alguns se ligassem a um composto chamado bromocriptina, uma droga que ativa os receptores D2 e ​​é usada para tratar uma variedade de condições, incluindo a doença de Parkinson, tumores hipofisários, e hiperprolactinemia. Depois de purificar esses receptores ativados em detergente, eles os embutiram em pequenas manchas de membrana fosfolipídica, um ambiente semelhante ao seu nativo nas membranas celulares. Eles então examinaram o receptor D2 usando microscopia crioeletrônica, uma técnica que usa feixes de elétrons entregues em temperaturas muito frias para decifrar as estruturas de moléculas e materiais em escala atômica.

Seus resultados mostraram características semelhantes a outros receptores da mesma classe, uma família de proteínas conhecidas como receptores acoplados à proteína G. Como outros receptores semelhantes, o receptor D2 serpenteia através da membrana fosfolipídica, expor domínios para cada lado da membrana. Contudo, também mostrou diferenças importantes, como porções enterradas no folheto interno da membrana, cadeias laterais ordenadas de aminoácidos nas regiões interfaciais da membrana, e a ancoragem de lípidos da proteína a que o receptor está acoplado dentro da membrana. A ligação da bromocriptina alterou a parte do receptor para acomodar esta molécula, mudando significativamente sua conformação.

Rosenbaum observa que estudos futuros serão necessários para comparar e contrastar esses achados com outros tipos de receptores de dopamina para melhor compreender suas semelhanças e diferenças. Juntos, ele diz, essas descobertas podem ser uma grande ajuda no design de medicamentos, onde o desenvolvimento de moléculas que se ajustam precisamente a um tipo de receptor pode maximizar os efeitos terapêuticos, evitando os efeitos colaterais. Drogas projetadas especificamente podem melhorar significativamente as terapias atuais para a ampla variedade de condições em que a dopamina desempenha um papel, incluindo disfunção cognitiva, esclerose múltipla, Mal de Parkinson, dependência de drogas, psicose, e transtorno de déficit de atenção.

"Esta é apenas a primeira estrutura de um receptor de dopamina ativado, "diz Rosenbaum, "mas pode servir como uma estrutura para projetar e ajustar novas classes de compostos que podem mudar a atividade desses tipos de receptores."