Os pesquisadores da CeMM estudaram como os portadores de soluto (SLCs), uma grande família de proteínas de transporte de membrana, influenciar a atividade e potência de drogas citotóxicas. Seu estudo em Nature Chemical Biology descobre a dependência da maioria dos medicamentos estudados na função de pelo menos um SLC. Essas descobertas lançam uma nova luz sobre as funções biológicas dos transportadores, e abrir um caminho para o desenvolvimento de futuras terapias de precisão.

Os transportadores de soluto (SLCs) representam a maior família de transportadores transmembrana no genoma humano, com mais de 400 membros organizados em 65 famílias. Eles desempenham um papel fundamental na determinação do metabolismo celular e no controle de funções fisiológicas essenciais, incluindo a absorção de nutrientes, transporte de íons e remoção de resíduos. SLCs são vitais para manter o estado interno estável do corpo humano (conhecido como homeostase), mas a presença de variação genética (polimorfismos) em SLCs está associada a várias doenças, incluindo gota e diabetes, enquanto as mutações genéticas estão associadas a literalmente centenas de distúrbios, incluindo muitas deficiências metabólicas e doenças órfãs.

Os portadores de soluto demonstraram atuar como alvos de drogas, bem como constituem caminhos para a absorção de drogas em órgãos específicos. Contudo, apesar de décadas de estudos, ainda faltam pesquisas sistemáticas sobre as relações entre o transportador e o fármaco nas células humanas. Descobrir como drogas específicas entram nas células humanas e como o metabolismo celular as afeta é a chave para compreender melhor os efeitos colaterais e as limitações das drogas atuais e, assim, desenvolver terapias medicamentosas mais eficazes no futuro.

Expandindo um estudo anterior (Winter et al. Nature Chemical Biology , 10, pp 768-773, 2014), que descobriu como um único transportador de soluto (SLC35F2) é necessário na absorção do composto citotóxico YM-155, Giulio Superti-Furga e seu grupo na CeMM realizaram agora uma investigação mais sistemática sobre o papel dos transportadores de soluto na determinação da atividade de um grande e diversificado conjunto de compostos citotóxicos. O objetivo deles era como os transportadores de SLC perderiam ou afetariam a atividade de uma determinada droga, e com que frequência.

Em seu estudo, Os pesquisadores da CeMM construíram uma biblioteca com foco em CRISPR / Cas9 visando especificamente 394 transportadores de soluto e aplicaram-na para identificar SLCs que afetam a atividade de um painel de 60 quimicamente diversos, principalmente aprovado clinicamente, compostos citotóxicos. Eles determinaram que aproximadamente 80% do conjunto de drogas rastreadas mostra uma dependência com pelo menos um transportador de soluto. Para validar ainda mais esses resultados, os cientistas validaram individualmente um subconjunto de interações SLC-droga e empregaram ensaios de captação e abordagens transcriptômicas para investigar como alguns dos SLCs afetaram a captação e a atividade da droga. "O uso de um custom-made, A biblioteca focada em SLC foi fundamental para nos permitir a triagem de um grande número de compostos, revelando centenas de associações SLC-drogas e fornecendo muitos novos insights sobre a biologia SLC e mecanismos de drogas, "diz Enrico Girardi, Bolsista sênior de pós-doutorado da CeMM e primeiro autor do estudo.

O presente estudo é o resultado de uma colaboração interdisciplinar com pesquisadores do Grupo de Pesquisa em Farmacoinformática da Universidade de Viena de Gerhard Ecker, bem como com o grupo de Stefan Kubicek no CeMM. Ele fornece não apenas um forte argumento validado para demonstrar a necessidade de transportadores de soluto na captação celular e na atividade da droga, mas também um conjunto validado experimentalmente de associações SLC-drogas para vários compostos clinicamente relevantes. As evidências fornecidas pelos pesquisadores da CeMM abrem um caminho para novas investigações dos determinantes genéticos da atividade da droga e, especialmente, da absorção em células humanas.

"Este estudo levanta fortes dúvidas de que a ideia geralmente aceita de que a maioria dos medicamentos pode entrar nas células simplesmente se difundindo através de sua membrana está correta e destaca a necessidade cada vez mais apreciada de estudar sistematicamente os papéis biológicos dos portadores de soluto, "diz Giulio Superti-Furga, Diretor científico da CeMM e último autor do estudo. Obter mais informações sobre como os transportadores afetam a captação e a atividade de drogas em tumores e tecidos permite que os cientistas prevejam e neutralizem os mecanismos de resistência para projetar as terapias de precisão mais eficazes. Além disso, compreender a relação entre a expressão de SLCs, O metabolismo celular / orgânico e a nutrição provavelmente permitirão a abertura de novos caminhos terapêuticos no futuro.