Remédios feitos de fragmentos de proteína em espiral podem fornecer um novo controle sobre doenças difíceis de tratar, como o câncer, mas são difíceis de projetar. Mas uma nova técnica, desenvolvido na Universidade de Michigan, poderia mudar isso.

Ele pode aproveitar as bactérias para produzir bilhões de candidatos a drogas diferentes que não se desintegram rapidamente dentro do corpo.

Alguns medicamentos avançados contra o câncer têm como alvo as células cancerosas com marcadores imunológicos que se fixam nas partes externas das células cancerosas, por exemplo. Mas esses marcadores imunológicos são grandes, operando entre as células em vez de dentro delas. Para interromper as células cancerosas de dentro, o medicamento deve ser pequeno o suficiente para entrar na célula.

Contudo, medicamentos comuns de pequenas moléculas não podem atingir as proteínas mensageiras com superfícies lisas. É necessário um novo tipo de medicamento.

"É um princípio Cachinhos Dourados, "disse Greg Thurber, Professor associado de engenharia química da U-M, quem liderou o trabalho. "A droga tem que ser pequena o suficiente para entrar nas células, mas grande o suficiente para se agarrar às proteínas dentro das células que não interagem com as drogas comuns de pequenas moléculas."

Fragmentos de proteína, conhecidos como peptídeos, poderia preencher essa lacuna. Eles são pequenos o suficiente para deslizar para dentro das células, mas complexos o suficiente para se ligar a proteínas suaves.

Um exemplo de um destino "não corrigível" é o MDM2, uma proteína que acompanha outra proteína conhecida como "guardiã do genoma". Este guardião, conhecido como p53, interrompe a divisão celular quando surgem mutações genéticas, ganhando tempo para o reparo do DNA. Também pode iniciar a autodestruição se o genoma estiver em mau estado. É a nossa defesa contra o câncer de linha de frente.

Contudo, as células cancerosas lutam pela superprodução do inibidor de p53, MDM2, que se liga ao p53 e o impede de fazer seu trabalho. Mas se algo interceptar o MDM2 antes de prender o p53, as células cancerosas podem fazer um favor a todos e se autodestruir.

Esta é apenas uma das terapias que podem ser possíveis com os peptídeos. E a equipe U-M desenvolveu uma maneira de projetá-los. A principal inovação é como a equipe de Thurber estabilizou os peptídeos, que estão propensos a desmoronar em ambientes complexos como o corpo humano.

"O peptídeo é como um Slinky, mas você amarra elos para que não estique. Isso é o que fazemos quimicamente, "disse Thurber.

A ligação permite que diferentes peptídeos candidatos a drogas sejam construídos com bactérias em oposição ao uso de organismos mais simples, como fagos - que são essencialmente vírus para bactérias. Os fagos produzem apenas cinco peptídeos por vez, em vez de 10, 000 ou mais que as bactérias podem fazer.

Os peptídeos nas bactérias são tão abundantes que os pesquisadores podem ver como eles funcionam bem na bactéria. Em contraste, o método de fago requer etapas adicionais de trabalho intensivo para descobrir quão bem os peptídeos se ligam e se eles se desfazem facilmente.

A equipe de Thurber usou a bactéria E. coli para construir centenas de milhões de peptídeos com variações aleatórias, procurando aquele que era melhor em vincular o MDM2. As instruções para os peptídeos foram escritas em anéis de código genético que os pesquisadores inseriram na bactéria, fazendo com que as bactérias produzam os peptídeos em suas membranas celulares.

Os laços foram feitos de moléculas sintéticas que as bactérias trocaram por um bloco de construção de peptídeo que eles não podiam produzir. Ao contrário dos laços anteriores incorporados em peptídeos construídos em fago, as moléculas sintéticas não se ligam a outras moléculas dentro e ao redor da bactéria. É um exemplo de "química do clique, "enclaves organizados no mundo confuso da química orgânica, nos quais as moléculas reagem juntas de forma confiável, mas são inertes.

"O problema era que a reação para amarrar as bobinas matou as bactérias, "disse Tejas Navaratna, um Ph.D. estudante de engenharia química na U-M e primeiro autor do estudo no Jornal da American Chemical Society . "Passamos meses tentando otimizar a reação para que as bactérias sobrevivessem, mas eventualmente percebemos que teríamos que extrair o DNA que codificava nossos melhores peptídeos e adicioná-lo a bactérias vivas. "

Cada bactéria produziu um peptídeo diferente, permitindo que a equipe teste centenas de milhões de designs diferentes. Para descobrir se os peptídeos funcionaram, os pesquisadores misturaram MDM2 - ligado a moléculas fluorescentes - com as bactérias. As células que se iluminaram estavam produzindo uma droga potencialmente útil.

Embora essa técnica seja especialmente atraente para encontrar novos medicamentos contra o câncer, peptídeos enrolados estão sendo explorados para controlar o diabetes e o HIV. O principal desafio é fazer com que os peptídeos nas células, que é um problema que a equipe de Thurber está perseguindo atualmente.