Em 2017, cerca de 10 milhões de pessoas sofreram de tuberculose e 1,6 milhões morreram da doença. Uma razão pela qual a infecção pelo Mycobacterium tuberculosis é tão difícil de tratar é porque a bactéria pode se esconder dentro das células do sistema imunológico. Cientistas da Universidade de Groningen, junto com uma equipe da Divisão de Reumatologia, imunologia e alergia liderada pelo professor D. Branch Moody da Harvard Medical School e vários outros colegas, descobriram agora um mecanismo chave nas bactérias que evita que as células do sistema imunológico as matem:as bactérias produzem um tipo único de antiácido que causa indigestão nas células do sistema imunológico. Os resultados foram publicados em Nature Chemical Biology em 19 de agosto de 2019. p As bactérias invasoras são engolidas por células do sistema imunológico chamadas macrófagos. Eles encapsulam os intrusos dentro de um fagossomo, uma vesícula que então se funde com outra vesícula cheia de enzimas, o lisossoma. Após esta fusão, as enzimas decompõem as bactérias. Mas não no caso do Mycobacterium tuberculosis:"Eles podem sobreviver por anos dentro de um macrófago, onde os antibióticos mal podem alcançá-los, "explica o químico da Universidade de Groningen, Jeffrey Buter, primeiro autor do artigo. Ele trabalhou durante anos com tuberculose em Groningen sob a supervisão do Professor Adri Minnaard, bem como na Harvard Medical School, supervisionado pelo Professor David Branch Moody. Ambos os supervisores são co-autores principais do novo artigo.

Virulência

Em um estudo anterior publicado em 2014, a equipe identificou lipídios presentes em M. tuberculosis, mas não em M. bovis, uma bactéria que é muito menos virulenta. Os lipídios específicos para M. tuberculosis podem desempenhar um papel na virulência. De fato, um candidato importante foi encontrado e identificado como 1-tuberculosiniladenosina (1-TbAd), uma adenosina modificada pela ligação de um lípido na posição 1. "Tal modificação é extremamente rara na natureza, "diz Buter, "ainda M. tuberculosis produz e libera uma quantidade relativamente grande deste composto."

p Duas enzimas críticas para a produção de 1-TbAd foram identificadas, mas o mecanismo pelo qual essa molécula ajudou a bactéria da tuberculose a sobreviver permaneceu um mistério. "Então, encontramos pesquisas realizadas por outro grupo em 2004, em que foi demonstrado que a fusão do fagossoma e lisossoma foi bloqueada devido a essas enzimas. Como o fagossoma precisa ser ácido para a fusão, isso nos levou à hipótese de que 1-TbAd desempenhou um papel na prevenção da acidificação do fagossoma. "

p Antiácido

p '1-TbAd é um ácido fraco e em equilíbrio com sua contraparte básica, "continua Buter." No ambiente ácido do fagossoma, essa base reduzirá a acidez. ”Essa descoberta sugere que a molécula funciona como um antiácido e evita que o fagossoma alcance o nível de acidez necessário para se fundir com o lisossoma.

p O grupo realizou uma série de experimentos para descartar a possibilidade de o composto de adenosina agir por meio de um receptor. Os resultados confirmaram que o 1-TbAd de fato atua reduzindo a acidez diretamente. Buter sintetizou diferentes variantes da molécula para determinar quais partes da molécula eram vitais para sua função. "A parte lipídica é necessária para atravessar as membranas e entrar nos fagossomas e lisossomos, "diz Buter.

p Malária

p Estudos microscópicos realizados no laboratório de Nicole van der Wel no UMC de Amsterdã revelam que a exposição de macrófagos a 1-TbAd faz seus lisossomos incharem até cinco vezes seu tamanho normal. Testes com macrófagos infectados com M. tuberculosis mostram que os fagossomas apenas aumentam significativamente na presença da enzima Rv3378c necessária para produzir 1-TbAd. "Existem vários mecanismos que impedem os macrófagos de matar M. tuberculosis, mas descobrimos o que parece ser um mecanismo chave para a sobrevivência bacteriana. "

p Interessantemente, o mecanismo pelo qual 1-TbAd atua é o mesmo como a cloroquina mata o parasita da malária. "Esta droga bloqueia o funcionamento dos lisossomos do parasita." Isso sugere que 1-TbAd pode ser usado como um medicamento antimalárico. "Mas também, direcionar a produção de 1-TbAd poderia matar M. tuberculosis dentro dos macrófagos. A enzima Rv3378c seria um alvo interessante para a descoberta de drogas, já que a enzima é exclusiva da bactéria da tuberculose. "