p Professor de Design de Drogas da Universidade de Groningen, Alexander Dömling, desenvolveu um método para sintetizar rapidamente milhares de novas moléculas e avaliar suas propriedades como drogas potenciais. Em um artigo publicado por Avanços da Ciência em 5 de julho, ele mostra que este método funciona bem quando aplicado à química do ácido borônico, uma técnica importante em química orgânica sintética. O estudo também produziu um inibidor da fosfatase MptpB, um fator de virulência do Mycobacterium tuberculosis, que anteriormente era considerado um alvo 'não corrigível'. p "Usamos uma tecnologia miniaturizada para realizar química orgânica na escala de nanolitros para a descoberta de drogas, "explica Dömling." Isso nos permite criar um grande número de variantes de candidatos a medicamentos e selecioná-los quanto às propriedades necessárias em um sistema de alto rendimento. "Ele chama o sistema que apresentou no início deste ano de 'sem precedentes' para a química orgânica:" Este campo ainda não adotou os métodos de alto rendimento que são comuns em outros lugares. "

p Blocos de construção

p Dömling usa distribuição acústica, uma técnica que foi introduzida na biologia celular e bioquímica em meados dos anos 2000. Os reagentes são armazenados em pequenos poços nas placas de origem. Pulsos de ultrassom são usados ​​para disparar um pequeno, gota de nanolitro dos poços para outro poço em uma placa invertida acima dele, a chamada placa de destino. A pequena gota gruda neste novo poço. Um sistema computadorizado posiciona a placa de destino para coletar quatro reagentes diferentes, cada um com um bloco de construção químico diferente. Em seguida, eles reagem um com o outro.

p "Este método nos permite sintetizar rapidamente milhares de moléculas variantes usando um grande número de blocos de construção ligeiramente diferentes, "diz Dömling. Para uma molécula feita de quatro blocos de construção, com 1, 000 versões para cada um, o número de moléculas diferentes que você obterá é 1012. "Usando métodos comuns de química orgânica, isso levaria um tempo impossivelmente longo para sintetizar e avaliar. "

p Abordagem de um pote

p No sistema de Dömling, um grande número de variantes é produzido em volumes de nanolitros nos poços. Esses poços são então amostrados e analisados ​​usando espectrometria de massa, para ver se a molécula desejada foi produzida. "Este é o nosso controle de qualidade, e também fornece informações sobre a reatividade dos blocos de construção. "Por fim, as moléculas sintetizadas são testadas para uma propriedade necessária.

p Em dois artigos publicados anteriormente, Dömling descreveu esta abordagem para a síntese de isoquinolina e derivados de indol. Agora, ele demonstra que o método também funciona para a química do ácido borônico, que se tornou uma ferramenta muito importante na química orgânica. Os ácidos borônicos são usados ​​como intermediários na criação de diferentes ligações de carbono e também são de interesse como potenciais inibidores de proteínas.

p Neste novo estudo, Dömling e seus colegas de trabalho mostram que as reações do ácido borônico funcionam bem. "Usamos uma abordagem de um único recipiente com condições moderadas. Isso tem a vantagem adicional de que nenhum grupo de proteção é necessário para o ácido borônico, o que torna a síntese mais fácil. "Conforme explicam os líderes do projeto, Dr. Neochoritis e Dr. Shaabani, tradicionalmente, a síntese de ácido borônico é sequencial, sinteticamente exigente e demorado.

p Tuberculose

p O estudo também mostra que as reações de nanomoles podem ser aumentadas para quantidades milimoles, proporcionando bons rendimentos. A triagem dos produtos finais nas placas de destino leva a um composto interessante que atua como um inibidor da fosfatase MptpB, um fator de virulência do Mycobacterium tuberculosis. "Até agora, esta classe de fosfatases foi considerada impossível de ser tratada devido ao seu sítio ativo altamente carregado. "

p Resumindo, os novos experimentos mostram que a reação em um único vaso com ácido borônico sob condições moderadas em escala de nanomoles tem uma alta taxa de sucesso e produz bons rendimentos. "Acreditamos que nossa abordagem ampliará a acessibilidade do espaço químico do ácido borônico significativamente para aplicações em síntese, biologia química, e descoberta de drogas, "diz Dömling. Os resultados também demonstram que o método de alto rendimento funciona para diferentes reações químicas." Nosso objetivo a longo prazo é desenvolver isso em um sistema automatizado onde a inteligência artificial é usada para refinar e otimizar candidatos a medicamentos.