Moléculas antigas e novos complexos:pesquisadores do Centro de Câncer Hollings da Universidade Médica da Carolina do Sul (MUSC) descobriram complexos de membrana celular chamados ceramidossomas, que podem ser um novo alvo para drogas que matam células cancerosas. Esta descoberta começou enquanto se calculava a atividade inesperada de matar células cancerosas de um medicamento para esclerose múltipla aprovado pela FDA, denominado FTY720 (Gilenya, Novartis). Suas descobertas foram publicadas na edição de janeiro de 2019 da Journal of Biological Chemistry .

"Esses complexos são realmente interessantes porque se formam na membrana celular e fazem com que as células explodam, "diz Besim Ogretmen, Ph.D., Cadeira dotada em Lipidomics &Drug Discovery no SmartState Center for Lipidomics, Patobiologia e Terapia no Hollings Cancer Center e professor do Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular.

O Ogretmen Lab cunhou o termo "ceramidosoma" quando identificou esta estrutura complexa composta de moléculas de lipídios (gordurosas) chamadas ceramida, e dois outros componentes proteicos. A identificação de "-somes" tem crescido nos últimos anos, à medida que os pesquisadores estão obtendo uma melhor compreensão de quais moléculas individuais se juntam para formar funções importantes, mas anteriormente desconhecidas.

Simplificando, uma célula é como um ovo e a membrana celular é como a casca do ovo. Assim como as cascas dos ovos têm pequenas aberturas ou poros que permitem que o ar e a umidade entrem e saiam, as membranas celulares têm milhares de poros. As ceramidas são cadeias de moléculas lipídicas que estão na membrana celular e têm a função de controlar a morte celular. A equipe de pesquisa do Ogretmen descobriu que as ceramidas podem se juntar a outras moléculas e formar um novo tipo de poros da membrana celular:os ceramidossomas.

Ceramidossomas são grandes poros da membrana que causam a ondulação da membrana celular. Uma membrana celular ondulada é fraca, e a célula explode e morre, semelhante a como uma casca de ovo rachada não pode conter o conteúdo do ovo.

O Ogretmen Lab tem estudado as múltiplas funções biológicas das moléculas de lipídios, como as ceramidas, por muitos anos. Contudo, FTY720 é um medicamento aprovado pela FDA que também desempenha funções anticâncer, em parte, induzindo ceramidossomas na membrana celular. Quando os pesquisadores colocaram FTY720 em células cancerosas, eles ficaram surpresos ao descobrir que as células cancerosas morrem. Usando FTY720 como uma ferramenta para ver o que estava acontecendo, o laboratório Ogretmen começou a entender como as células cancerosas estão morrendo.

O foco principal do laboratório foi estudar se a produção de ceramida desempenha algum papel na morte de células cancerosas induzida por FTY720 observada. O medicamento é aprovado para tratar a esclerose múltipla. Ele age reduzindo a atividade do sistema imunológico, mas deve primeiro ser especialmente modificado pelo fígado a fim de atuar na supressão imunológica.

O laboratório Ogretmen descobriu que esta droga mata as células cancerosas sem a etapa de modificação do fígado. O FTY720 atua ativando moléculas que induzem a supressão do tumor. Assim como uma reação em cadeia, a droga vira as células cancerosas contra si mesmas. Este é um novo método de morte celular devido às moléculas envolvidas e à forma como a célula explode essencialmente. Se o ceramidosoma for impedido de se formar, as células tratadas com drogas não morrem. Isso revelou que a formação de ceramidosoma é parte integrante da morte de células cancerosas induzida por drogas.

A descoberta inicial do laboratório abriu caminho para muitos estudos adicionais. Estudos moleculares mais aprofundados são necessários para determinar como os ceramidossomas são ativados e se movem na membrana celular. Eles também podem ter outras funções além de causar a morte celular. Por exemplo, eles também descobriram que certas células, como as células-tronco germinativas, têm ceramidossomas, mesmo sem o tratamento com FTY720.

Essas descobertas iniciais são um passo positivo na busca por medicamentos contra o câncer mais eficazes. Uma vez que FTY720 é aprovado pela FDA, existe a possibilidade de ser usado off-label para tratamentos de câncer. Diferentes versões da droga também estão sendo estudadas para encontrar modificações que ainda matam as células cancerosas, mas não suprimem o sistema imunológico. Assim como bons detetives, os pesquisadores estão movendo pista por pista para descobrir as funções desconhecidas desse complexo de ceramidosoma recém-descoberto. Usando FTY720 como uma ferramenta para induzir ceramidossomas, os pesquisadores esperam acelerar o progresso ao longo do caminho da bancada do laboratório até o leito do paciente.

"Compreender os mecanismos fundamentais de como as células cancerosas crescem descontroladamente é a chave para o desenvolvimento de drogas mais eficazes para matá-las, e este é o nosso objetivo, " says Ogretmen.