Entrega de genes funcionais em células para substituir genes mutados, uma abordagem conhecida como terapia genética, tem potencial para tratar muitos tipos de doenças. Os primeiros esforços para entregar genes às células doentes focaram no DNA, mas muitos cientistas agora estão explorando a possibilidade de usar RNA em vez disso, que poderia oferecer maior segurança e entrega mais fácil.

Os engenheiros biológicos do MIT desenvolveram agora uma maneira de regular a expressão do RNA assim que ele entra nas células, dando-lhes controle preciso sobre a dose de proteína que o paciente recebe. Esta tecnologia pode permitir que os médicos ajustem com mais precisão o tratamento para cada paciente, e também oferece uma maneira de desligar rapidamente os genes, se necessário.

"Podemos controlar de forma muito discreta como os diferentes genes são expressos, "diz Jacob Becraft, um estudante de pós-graduação do MIT e um dos principais autores do estudo, que aparece na edição de 16 de outubro da Nature Chemical Biology . "Historicamente, terapias genéticas encontraram problemas em relação à segurança, mas com novos avanços na biologia sintética, podemos criar paradigmas inteiramente novos de 'terapia inteligente' que se envolvem ativamente com as células do próprio paciente para aumentar a eficácia e a segurança. "

Becraft e seus colegas do MIT começaram uma empresa para desenvolver ainda mais essa abordagem, com foco inicial no tratamento do câncer. Tyler Wagner, um recente Ph.D. da Boston University destinatário, também é o autor principal do artigo. Tasuku Kitada, um ex-pós-doutorado do MIT, e Ron Weiss, um professor de engenharia biológica do MIT, são autores seniores.

Circuitos de RNA

Apenas algumas terapias genéticas foram aprovadas para uso humano até agora, mas os cientistas estão trabalhando e testando novos tratamentos de terapia genética para doenças como a anemia falciforme, hemofilia, e doenças oculares congênitas, entre muitos outros.

Como uma ferramenta para terapia genética, Pode ser difícil trabalhar com o DNA. Quando transportado por nanopartículas sintéticas, as partículas devem ser entregues ao núcleo, o que pode ser ineficiente. Os vírus são muito mais eficientes para entrega de DNA; Contudo, eles podem ser imunogênicos, difícil, e caro de produzir, e muitas vezes integram seu DNA no próprio genoma da célula, limitando sua aplicabilidade em terapias genéticas.

RNA mensageiro, ou mRNA, oferece uma forma mais direta, e não permanente, forma de alterar a expressão gênica das células. Em todas as células vivas, O mRNA carrega cópias das informações contidas no DNA para organelas celulares chamadas ribossomos, que montam as proteínas codificadas pelos genes. Portanto, entregando mRNA que codifica um gene específico, os cientistas podem induzir a produção da proteína desejada sem ter que colocar material genético no núcleo da célula ou integrá-lo ao genoma.

Para ajudar a tornar a terapia genética baseada em RNA mais eficaz, a equipe do MIT decidiu controlar com precisão a produção de proteínas terapêuticas, uma vez que o RNA entra nas células. Fazer isso, eles decidiram adaptar os princípios da biologia sintética, que permitem a programação precisa de circuitos de DNA sintético, para RNA.

Os novos circuitos dos pesquisadores consistem em uma única fita de RNA que inclui genes para as proteínas terapêuticas desejadas, bem como genes para proteínas de ligação a RNA, que controlam a expressão das proteínas terapêuticas.

"Devido à natureza dinâmica da replicação, o desempenho dos circuitos pode ser ajustado para permitir que diferentes proteínas se expressem em momentos diferentes, todos da mesma fita de RNA, "Becraft diz.

Isso permite que os pesquisadores liguem os circuitos no momento certo, usando drogas de "pequenas moléculas" que interagem com proteínas de ligação ao RNA. Quando uma droga como a doxiciclina, que já é aprovado pelo FDA, é adicionado às células, pode estabilizar ou desestabilizar a interação entre o RNA e as proteínas de ligação ao RNA, dependendo de como o circuito é projetado. Essa interação determina se as proteínas bloqueiam a expressão do gene do RNA ou não.

Em um estudo anterior, os pesquisadores também mostraram que podiam construir especificidade de célula em seus circuitos, de modo que o RNA só se torna ativo nas células-alvo.

Focalizando o câncer

A empresa que os pesquisadores começaram, Strand Therapeutics, agora está trabalhando na adaptação desta abordagem à imunoterapia contra o câncer - uma nova estratégia de tratamento que envolve estimular o próprio sistema imunológico do paciente a atacar os tumores.

Usando RNA, os pesquisadores planejam desenvolver circuitos que podem estimular seletivamente as células do sistema imunológico a atacar os tumores, tornando possível atingir células tumorais que se metastatizaram em partes do corpo de difícil acesso. Por exemplo, provou ser difícil atingir células cancerosas, como lesões pulmonares, com mRNA devido ao risco de inflamação do tecido pulmonar. Usando circuitos de RNA, os pesquisadores primeiro administram sua terapia a tipos de células cancerígenas direcionadas no pulmão, e através de seus circuitos genéticos, o RNA ativaria as células T que poderiam tratar as metástases do câncer em outras partes do corpo.

"A esperança é provocar uma resposta imunológica que seja capaz de captar e tratar o resto das metástases por todo o corpo, "Becraft diz." Se você é capaz de tratar um local do câncer, então seu sistema imunológico cuidará do resto, porque agora você construiu uma resposta imunológica contra ele. "

Usando esses tipos de circuitos de RNA, os médicos seriam capazes de ajustar as dosagens com base em como o paciente está respondendo, dizem os pesquisadores. Os circuitos também fornecem uma maneira rápida de desligar a produção de proteínas terapêuticas nos casos em que o sistema imunológico do paciente fica superestimulado, o que pode ser potencialmente fatal.

No futuro, os pesquisadores esperam desenvolver circuitos mais complexos que possam ser diagnósticos e terapêuticos - primeiro detectando um problema, como um tumor, e então produzir o medicamento apropriado.