Quando se trata de certas moléculas, a forma faz toda a diferença. A forma do limoneno, por exemplo, um composto produzido por frutas cítricas, determina se tem gosto de suco de laranja ou terebintina. No caso da terapêutica, a forma 3-D de uma molécula pode ser crítica para a atividade.

Agora, cientistas da Scripps Research e da Bristol-Myers Squibb criaram uma nova ferramenta poderosa para controlar com precisão a arquitetura 3-D - também chamada de estereoquímica - de ligações conhecidas como tiofosfatos, encontrado em alguns novos medicamentos promissores que têm como alvo moléculas genéticas e outros alvos de doenças, de acordo com um artigo publicado hoje em Ciência .

Incorporação de fósforo-enxofre apelidada (PSI, como diminutivo), a primeira de seu tipo atua como uma pistola de cola atômica, nucleosídeos de ligação em oligômeros com configurações espaciais pré-programadas na ligação tiofosfato. As ligações de tiofosfato são análogas ao método da natureza de conectar nucleosídeos e oferecem múltiplas vantagens para o desenvolvimento de drogas, mas adicione a complexidade da estereoquímica no átomo de fósforo. O PSI oferece uma oportunidade sem precedentes, método barato e simples para permitir o desenvolvimento de isômeros únicos desses compostos, que pode ter centenas de milhares de estereoisômeros.

"Os compostos de nucleotídeos à base de tiofosfato representam um potencial terapêutico notável, mas nossa compreensão desses sistemas tem sido prejudicada pela incapacidade de controlar facilmente a estereoquímica do tiofosfato durante a síntese de drogas, "diz Phil Baran, Ph.D., professor da Scripps Research e cientista sênior do estudo. "PSI fornece um método robusto e estereocontrolado de sintetizar drogas oligonucleotídicas, permitindo-nos criar, analisar e fabricar estereoisômeros de um candidato a medicamento de maneiras que anteriormente só eram possíveis com métodos caros e ineficientes. "

Martin Eastgate, Ph.D., co-autor sênior no Ciência papel e cientista-chefe da equipe da Bristol-Myers Squibb, diz que, ao fornecer um método simples e generalizado para controlar a estereoquímica das ligações centradas no fósforo, chamadas ligações de tiofosfato, A PSI supera um obstáculo significativo para descobrir a próxima geração de medicamentos inovadores.

"A invenção desses estereosseletivos, simples, reagentes escalonáveis ​​e estáveis ​​fornecem uma solução para este problema complexo, "diz Eastgate, diretor do grupo e chefe de pesquisa química na organização de Desenvolvimento Químico e Sintético da Bristol-Myers Squibb. "Esperamos que a invenção da classe de reagentes PSI venha a ser uma tecnologia capacitadora para a comunidade científica."

Para construir a longa cadeia de nucleotídeos presentes nos oligonucleotídeos, a técnica de fabricação atual depende do não natural, mas altamente reativo, estado de oxidação do fósforo (III). Uma das principais limitações da aplicação da química P (III) padrão à síntese de tiofosfato é a falta de controle sobre a forma 3-D do novo estereocentro baseado em fósforo.

"Usar a química P (III) para produzir até mesmo uma quantidade modesta do composto como um único estereoisômero é um desafio, tornando difícil avaliar totalmente o impacto da forma molecular na função biológica, "diz Justine deGruyter, um estudante de pós-graduação da Scripps Research e um dos primeiros autores do Ciência papel. Para superar essas limitações, os pesquisadores da Bristol-Myers Squibb e Scripps exploraram o uso de uma forma diferente de fósforo, P (V), que foi há muito evitado pelos químicos sintéticos devido à sua baixa reatividade. Embora P (V) seja geralmente menos reativo do que P (III), o que pode tornar mais desafiador o uso na construção de moléculas em laboratório, os cientistas suspeitaram que sua estabilidade superior poderia se traduzir em um controle muito melhor sobre a forma molecular tridimensional durante a síntese.

Ao longo de dois anos, as equipes Scripps e Bristol-Myers Squibb colaboraram para desenvolver um método eficaz de usar P (V) para produzir os estereoisômeros de moléculas desejados. Eles se concentraram em encontrar uma maneira de unir cadeias de nucleosídeos com um reagente sem rastros que não deixasse para trás átomos indesejados. O resultado disso foi o PSI reagente.

Os pesquisadores usaram PSI para gerar estereoisômeros puros de dinucleotídeos cíclicos (CDNs), a base de candidatos a drogas CDN que geraram muito entusiasmo como um novo tipo de imunoterapia contra o câncer. Os medicamentos CDN têm como alvo uma proteína chamada STING (Estimulador dos Genes Interferon) para ativar o sistema imunológico do corpo contra o câncer.

"Os CDNs mostram uma promessa incrível de ativação do sistema imunológico contra o câncer, mas até agora não havia uma maneira simples de controlar sua estereoquímica, "diz Kyle Knouse, um estudante de graduação no laboratório de Baran e primeiro autor no Ciência papel. "A capacidade de criar estereoisômeros puros de maneira eficiente e econômica fornecerá uma ferramenta poderosa para o avanço da pesquisa de CDN."

No caso de CDNs, e drogas ASO, a capacidade de preparar um único estereoisômero permitirá aos cientistas explorar quais formas das drogas são mais eficazes do ponto de vista terapêutico e gerar esses estereoisômeros para uso clínico. Outra vantagem do PSI é que ele não tem rastros, evitando assim o tempo e o custo de ter que removê-lo do medicamento durante a fabricação.

Os pesquisadores da Bristol-Myers Squibb e Scripps estão animados para continuar explorando outras maneiras de usar esses reagentes para construir moléculas complexas.